活血化瘀湯口服聯合中藥熏洗預防奧沙利鉑所致周圍神經毒性的臨床觀察

王偉英 李海金? 葛麗娜 董 良 李 英

活血化瘀湯口服聯合中藥熏洗預防奧沙利鉑所致周圍神經毒性的臨床觀察

王偉英 李海金? 葛麗娜 董 良 李 英

目的 探討活血化瘀湯口服聯合中藥熏洗對奧沙利鉑所致周圍神經毒性的預防作用。方法 56例使用奧沙利鉑治療的惡性腫瘤患者，隨機分為觀察組和對照組，觀察組在應用含奧沙利鉑全身化療同時口服活血化瘀湯2次/d并中藥熏洗手足，對照組單用含奧沙利鉑方案全身化療，比較兩組出現周圍神經毒性的比例和程度。結果 觀察組患者神經毒性發生率、分級均低于對照組，差異有統計學意義（P=0.0013）。結論 活血化瘀湯口服聯合中藥熏洗手足能有效減輕奧沙利鉑針所致的神經毒性。

奧沙利鉑 神經毒性 活血化瘀湯 熏洗

惡性腫瘤是常見的危害人類生命健康的重大疾病，化學治療已成為惡性腫瘤的主要治療手段之一，化學藥物所致神經毒性主要累及周圍神經，并成為目前某些藥物劑量限制或停用的直接原因，且化療藥物所致周圍神經毒性以奧沙利鉑最為多見，因此及早預防和處理奧沙利鉑所致周圍神經毒性，將不良反應降至最低，可以保障化療順利進行。本文就本科自2014年5月至2015年10月間收治的胃腸惡性腫瘤患者應用活血化瘀湯口服聯合中藥熏洗手足治療奧沙利鉑所致周圍神經毒性的臨床療效，報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 胃腸道惡性腫瘤初治患者56例，預計生存時間＞3個月，心、肝、腦、腎等臟器無嚴重功能損害，依從性好，能配合治療及相關檢查的患者，排除既往有神經系統疾病者和可能引起末梢神經感覺異常的糖尿病患者。其中男30例，女26例；年齡42～76歲。胃癌23例、腸癌33例；均為應用含奧沙利鉑方案全身化療的胃腸惡性腫瘤患者。隨機將56例患者分為兩組。對照組：男16例，女12例，年齡46～76歲。結直腸癌15例、胃癌13例。觀察組：男15例，女13例；年齡42～75歲。結直腸癌12例、胃癌16例。兩組一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法 所有患者均應用含奧沙利鉑的XELOX方案全身化療，用法：第1天靜脈滴注奧沙利鉑130mg/m2＞2h，每3周重復；第1～14天口服卡陪他濱片1000mg/m2，2次/d，每3周重復。觀察組第1～5天應用活血化瘀湯口服，藥方：黨參30g、當歸15g、川芎6g、防風10g、熟地30g、黃芪50g、麥冬20g、黃芩15g、生石膏30g、炒白術20g、茯苓30g、陳皮3g、生甘草6g，煎服2次/d，每3周重復；同時于第1～14天聯合應用另一活血化瘀外用方熏洗手足，藥方：當歸6g、紅花6g、川芎6g、金銀花6g、桂枝6g，熏洗手足30min，1次/d，每3周重復。對照組只做XELOX方案全身化療。兩組均動態觀察出現周圍神經癥狀和程度，1次/周，完成4個周期全身化療后評定療效。

1.3 神經毒性的診斷標準［1］按照Levi神經毒性西醫療效標準：0級：無感覺異常。Ⅰ級：感覺異常或感覺遲鈍（遇冷引起），7d內可完全消退。Ⅱ級：感覺異常或感覺遲鈍，21d內可完全消退。Ⅲ級：感覺異常或感覺遲鈍，21d內不能完全消退。Ⅳ級：感覺異常或感覺遲鈍，伴有功能障礙。

1.4 統計學方法 采用SPSS 16.0統計軟件。計數資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

兩組均應用含奧沙利鉑的XELOX方案全身化療，均未發生Ⅳ級神經毒性，觀察組0級神經毒性19例、Ⅰ級神經毒性5例、Ⅱ級神經毒性3例、Ⅲ級神經毒性有1例，神經毒性發生率32.14%；對照組0級神經毒性7例、Ⅰ級神經毒性12例、Ⅱ級神經毒性6例、Ⅲ級神經毒性3例，神經毒性發生率75.00%。兩組比較差異有統計學意義（P=0.00013），見表1。

表1 兩組患者周圍神經毒性發生情況（n）

3 討論

惡性腫瘤全身化療后周圍神經病變是臨床上常見的化療藥物所引起的毒性反應，出現周圍神經病變臨床癥狀如肢體末端麻木、疼痛、手套襪套樣感覺、皮膚發冷、感覺異常、蟻走感、持物無力等，影響惡性腫瘤的進一步治療，限制化療藥物的臨床用量，屬中醫的“血痹”范疇，病機為氣血兩虛、氣滯血瘀、營衛失調而致筋脈失養、絡脈痹阻，屬本虛標實之癥，中醫認為麻木的主要病機在于氣血不和、營衛阻滯，病因多為氣虛，亦有兼寒濕或瘀血，致氣不運行而生麻木，可在化療藥物應用幾周或幾個月后出現。

奧沙利鉑所致神經毒性可分為急性周圍神經毒性和慢性周圍神經毒性。急性毒性多在用藥后幾小時內發生，系可逆性反應，通常在劑量達90mg/m2時出現，發生率為85%～95%，主要表現為遠端肢體或口周感覺異常、遲鈍等，嚴重可伴功能障礙，1%～2%可誘發急性喉痙攣，導致窒息。常遇冷誘發或加劇，但急性毒性一般輕微短暫，可在數小時或數天內完全緩解，但會隨著治療周期重復出現［2］。慢性累積性神經毒性多出現在多周期給藥后，其發生率約為16%，主要表現為感覺障礙持續不退，震蕩感受降低，本體感覺遲鈍，精細分辨率減退，書寫及紐扣等精細動作困難，累積用藥劑量越多，感覺障礙持續時間越長。與急性毒性不同，慢性毒性反應遇冷刺激不敏感、不會誘發或加重［3-5］。奧沙利鉑所致慢性神經毒性呈劑量依賴性，當奧沙利鉑累積劑量＞200mg/m2時，容易引起外周神經毒性，＞900mg/m2時，＞Ⅲ級的神經毒性發生率可達12%，＞1560mg/m2時發生率為75%［6］，一般出現Ⅱ級神經毒性應考慮奧沙利鉑劑量減量。若毒性癥狀持續至下個周期伴有功能障礙則需停藥。

但目前對奧沙利鉑所致慢性神經毒性發生機制尚不明確。一方面認為可能與鉑本身蓄積有關。奧沙利鉑在脊神經節細胞內蓄積，導致細胞代謝緩慢、軸突胞質轉運能力下降，進而引起神經傳導異常，奧沙利鉑蓄積在脊髓背根神經，使背根神經受損及神經元細胞死亡。另一方面認為奧沙利鉑代謝產物草酸鹽改變細胞膜上的離子通道，產生神經毒性。因機制不明，故對慢性周圍神經毒性目前尚無特效藥物，大多對癥處理，西藥以甲鈷胺級維生素B12的衍生物為主，多應用后療效欠佳。有文獻報道中藥泡洗外治可有效治療奧沙利鉑所致外周神經毒性。中醫認為人體正氣不足導致腫瘤發生，而化療藥物進一步損傷機體，而致氣血推動無力，血行不暢，緩慢瘀滯，形成瘀血。淤滯血行，四末失養，故見指趾末端麻木，感覺減退，口腔、咽喉部感覺遲鈍。本文所用中藥方以溫經散寒通絡為主，使氣血運達四肢，濡養肌肉筋骨，去除痹癥。本方采用口服聯合外用浸泡的方法，內服外敷結合，浸泡使藥物與病變部位有效接觸，在加熱、水化條件下，皮膚組織滲透性顯著增強，可直接改善周圍末梢神經的缺血缺氧狀態，提高神經傳導速度，且不良反應少。現代中藥認為黃芪有改善微循環的作用［7］，方中當歸配黃芪，補氣生血，紅花可活血化瘀、暢通經氣并加速藥物滲透轉運，現代藥理表明紅花具有抑制血小板聚集和增加纖溶酶活性作用［8］，當歸、川芎配紅花，有四物湯補血活血功能。桂枝溫經活血、熟地活血養血，麥冬、黃芩、生石膏滋陰清熱，炒白術、茯苓、健脾化濕，陳皮理氣助氣血運行，生甘草調理諸藥。體現“以通為補、“以通為用”的原則，使全身氣血調達，絡通痹宣，則涼、麻、痛、痿減緩至消。諸藥合用，改善機體血液循環，減輕末梢神經的敏感性，恢復神經元離子通道功能，抑制血小板聚集和粘附，抑制炎癥因子釋放，恢復周圍受損的神經和細胞，從而減輕臨床癥狀，恢復患者的肢體功能。故活血化瘀湯內服外用對奧沙利鉑所致慢性周圍神經療效明確，值得臨床推廣。

［1］ 孫燕,石遠凱．臨床腫瘤內科手冊．北京:人民衛生出版社,2007:258-259．

［2］ Schmelz R,Lerch C．Acute oxaliplatin-induced peripheral-nerve hyperexcitability．J Clin Oncol．2002,20(16):3561-3562．

［3］ Gornet J M,Savier E,Lokiec F,et al．Exacerbation of oxaliplatin neurosensory toxicity following surgery．Ann Oncol,2002, 13(8): 1315-1318．

［4］ Grothey A．Oxaliplatin-safety profile:neurotoxicity．Semin Oncol, 2003, 30(15):5-13．

［5］ 王墨培,馬力文,張淑蘭,等．含草酸鉑化療方案治療大腸癌神經毒性的臨床研究．腫瘤防治雜志,2004,11(2):168-170．

［6］ 曲卓慧,孟春,王耀輝．奧沙利鉑神經毒性的機制及防治方法．中國全科醫學,2008,11(2):139-141．

［7］ 陳莉芳,李榮厚,曹文富,等．大劑量黃芪對慢性腎炎患者血、尿TNF-a的影響．浙江中西醫雜志,2001,1(11):671．

［8］ 劉玉明,楊峻山,劉慶華,等．紅花的化學成分研究．中藥材,2005,28(4):289．

Objectives To observe the effcacy of "HuoXueHuaYu Decoction "washing in prevention and treatment of neurotoxicity induced by oxaliplatin-containing chemotherapy regimen. Methods 56 cancer patients of receiving chemotherapy with oxaliplatin were randomly divided into treatment and control groups，The treatment group received traditional Chinese medicine （HuoXueHuaYu Decoction） and Washing while the control group did not received traditional Chinese medicine. Observe the incidence and level of neurotoxicity between the two groups. Results The incidence and level of neurotoxicity in treatment groups was lower than that in the control group. There were signifcant difference between the two groups（P=0.0013）. Conclusion It has certain prevention by oxaliplatin into the toxic effects of peripheral nerve that in use of external bath of HuoXueHuaYu Decoction.

Oxaliplatin Neurotoxicity HuoXueHuaYu Decoction Washing

312030 中國醫科大學紹興醫院腫瘤內科

*通信作者