肝癌熱消融治療與超聲造影研究進展*

陶　冶綜述，熊　郁，2△審校（.重慶醫(yī)科大學生物醫(yī)學工程學院/省部共建國家重點實驗室培育基地/重慶市超聲醫(yī)學工程重點實驗室/重慶市生物醫(yī)學工程學重點實驗室，重慶40006；2.重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院海扶醫(yī)院，重慶402）

肝癌熱消融治療與超聲造影研究進展*

陶冶1綜述，熊郁1，2△審校
（1.重慶醫(yī)科大學生物醫(yī)學工程學院/省部共建國家重點實驗室培育基地/重慶市超聲醫(yī)學工程重點實驗室/重慶市生物醫(yī)學工程學重點實驗室，重慶400016；2.重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院海扶醫(yī)院，重慶401121）

超聲療法；肝腫瘤；磁共振成像；導管消融術；微波；綜述

肝癌是嚴重威脅人類健康的常見惡性腫瘤之一，占全球腫瘤發(fā)病率的第5位，占腫瘤病死率的第3位［1］。外科手術目前仍是治療早期肝癌的主要方法，但由于手術治療創(chuàng)傷大，據(jù)統(tǒng)計，采用手術切除治療方式的小肝癌患者5年生存率不足50%［2］。經(jīng)肝動脈介入化療栓塞術（transcatherter arterial chemoembolization，TACE）是治療肝癌的另一種常用方法，也可以用于早期肝癌的治療，但由于原發(fā)性肝癌患者常伴有肝硬化，側(cè)支循環(huán)建立和栓塞不徹底等原因使TACE難以達到腫瘤病理上的完全壞死［3］；而轉(zhuǎn)移性肝癌的介入栓塞治療較原發(fā)性肝癌的治療更為困難。近年來，隨著醫(yī)學的迅速進步，局部熱消融治療如射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）、微波消融（microwave ablation，MWA）及高強度聚焦超聲（high intensity focused ultrasound，HIFU）消融技術越來越廣泛地用于肝癌的治療［4-5］。磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、CT及超聲造影是評價局部熱消融療效的常用方法，作為評價局部熱消融治療的手段，超聲造影具有其獨特的價值。

1　肝癌的RFA治療

RFA治療腫瘤的原理是利用射頻電流使電極區(qū)域腫瘤組織內(nèi)正負離子高速震蕩、相互摩擦產(chǎn)生高熱，局部溫度升高，持續(xù)熱效應使癌細胞發(fā)生不可逆的生物學損害，最終致癌細胞脫水產(chǎn)生凝固性壞死，治療灶周圍形成反應帶，限制腫瘤供血和轉(zhuǎn)移［6-7］。RFA治療肝癌具有微創(chuàng)高效、安全性高等優(yōu)勢。Rossi等［8］報道經(jīng)RFA治療的706例直徑小于或等于3.5 cm肝癌，首次治療后98.6%的患者獲得了完全消融，因此，RFA是安全有效且可反復應用的肝癌治療手段。最近的一項前瞻性研究顯示，采用RFA治療小肝癌及中等大小肝癌，3年腫瘤局部進展率僅11%［9］。RFA主要適用于無脈管癌栓、無鄰近器官侵犯的單發(fā)最大直徑小于或等于5 cm或者多發(fā)最大直徑小于或等于3 cm、數(shù)目3個或3個以下的腫瘤，也適用于不能手術切除的腫瘤（直徑大于或等于5 cm）的姑息治療或聯(lián)合治療中的一部分［10］。但是RFA不適合治療大肝癌，目前臨床上使用的射頻針多為集束多針爪形，在治療靠近胃腸道、膈肌及大血管等重要組織器官時，出現(xiàn)出血、腸道穿孔、膽道損傷及周圍組織臟器熱損傷的風險會較高。

2　 肝癌的MWA治療

MWA則是通過利用微波的熱效應原理和惡性腫瘤細胞對熱的耐受力和正常細胞相比較差，將植入式的微波天線埋入肝癌組織的內(nèi)部并且在極短時間內(nèi)產(chǎn)生局部高溫致癌細胞停止分裂，使腫瘤組織發(fā)生凝固性壞死，從而達到原位滅活腫瘤或局部根治腫瘤的目的。有研究發(fā)現(xiàn)，MWA治療肝癌可增強患者局部的免疫應答，由于治療后局部免疫細胞增加的前提就是原位整體滅活腫瘤，因此MWA可通過提高機體免疫力達到抑制腫瘤和殘留的癌細胞的目的，防止腫瘤復發(fā)［11-12］。MWA具有升高溫度速度快、消融范圍廣、實時控溫、可多點消融的優(yōu)點，此外，MWA較RFA有一個重要的優(yōu)勢，就是其療效受到腫瘤近端血管、胃腸道及膈肌的影響較少［13］。MWA的缺點為其穿刺針相對較粗從而產(chǎn)生的損傷較其他局部消融方法大，且鐵桿產(chǎn)熱易造成拖尾現(xiàn)象，使腹壁燒傷，另外微波的泄露對患者和術者均有危害。

3　肝癌的HIFU消融治療

HIFU作為一種非侵入性的體外適形治療實體腫瘤的新技術，利用超聲波可聚焦性和良好的軟組織穿透性等物理特點，將體外超聲換能器發(fā)射的低聲強超聲波聚焦在體內(nèi)焦點處產(chǎn)生瞬間高溫、空化和機械效應使腫瘤組織達到凝固性壞死［14-15］。而無論RFA還是MWA均屬于有創(chuàng)操作，需要穿刺介導，較難使治療劑量在病灶區(qū)域均勻分布，并且不能全面有效地監(jiān)控溫場的分布和擴散。有研究發(fā)現(xiàn)，HIFU治療肝臟腫瘤具有下列優(yōu)點：（1）能直接破壞腫瘤組織，焦點布點可控，可完全覆蓋腫瘤組織；（2）治療區(qū)與非治療區(qū)之間分界清楚，焦點布點區(qū)以外的組織不會損傷；（3）HIFU治療腫瘤可刺激機體的免疫系統(tǒng)，誘發(fā)機體的抗腫瘤免疫反應；（4）為無創(chuàng)治療，具有良好的可控性和可視性，并且可以根據(jù)需要反復多次治療［16-18］；（5）由于不需要穿刺，對于臨近大血管的病灶，HIFU消融沒有損傷肝內(nèi)大血管的風險，可完全消融臨近肝內(nèi)大血管的肝癌病灶［19］；（6）HIFU可作為計劃肝移植手術的患者在等待手術移植期間控制肝臟腫瘤的有效方法［20-21］。

4　肝癌熱消融治療的監(jiān)控及療效評價

準確確定腫瘤邊界是熱消融成功的關鍵，因此在治療時選擇恰當?shù)谋O(jiān)控方法是十分重要的。常規(guī)超聲在肝癌消融治療時難以探及清楚邊界，也不能準確區(qū)分凝固性壞死范圍，在療效評價上存在局限性［22］。因此，臨床上常采用超聲造影，增強CT或MRI監(jiān)控等技術評價肝癌熱消融治療的療效。CT評價標準為消融灶平掃顯示為低密度，增強掃描后各期均無強化，則判定腫瘤為完全滅活。雖然增強CT最常作為影像學評價方法，但有研究顯示其對腫瘤的陽性預測值較低［23］。而CT灌注成像定量獲取肝癌消融術后肝臟血管的灌注指數(shù)可反映術后腫瘤的微循環(huán)灌注變化情況，準確判斷腫瘤是否有新生血管，可以此判斷腫瘤是否達到完全消融［24］。MRI的軟組織分辨能力良好，具備多參數(shù)成像，通過選擇不同的成像技術可獲取更高的敏感度，較CT能更早地顯示出殘留的腫瘤組織［25］。然而，袁惠等［26］研究發(fā)現(xiàn)，由于肝癌熱消融治療后組織周邊會出現(xiàn)充血水腫帶，而CT及MRI掃描無法準確區(qū)別充血帶與腫瘤殘余，1個月后該充血水腫帶才能消失，所以CT及MRI掃描都需要等到治療過后1個月才能更準確地評價肝癌局部熱消融的治療效果。由于CT及MRI費用較貴，多次檢查將增加患者的經(jīng)濟負擔。

超聲造影是超聲診斷學領域近年發(fā)展起來的一項新的診斷技術。其原理是利用造影劑進入組織微循環(huán)產(chǎn)生強回聲散射性能，顯著地提高了超聲圖像的對比分辨率、特異性及敏感性，從而增強二維超聲影像及彩色多普勒信號的顯像效果，使正常組織和病變組織在造影劑充填及時相上顯現(xiàn)出差異［27］。超聲造影技術的出現(xiàn)使利用超聲無創(chuàng)性觀察活體組織和器官的微循環(huán)灌注成為可能，標志著超聲技術從形態(tài)學成像發(fā)展到功能性成像。超聲造影被認為是繼二維超聲、多普勒彩色血流成像技術之后超聲發(fā)展史上的第三次技術革命。由于其操作簡單方便和可重復性，超聲造影在肝癌的臨床診斷、治療監(jiān)控及治療后的療效評價中應用越來越廣泛。有研究表明其評價肝癌是否達到完全消融的準確率為91.5%～98.8%［28］。與CT和MRI造影劑不同，超聲造影劑不會向組織細胞間隙彌散，故能更準確地反映出病灶的血供情況，同時可配合諧波成像技術，提高正常肝臟實質(zhì)和腫瘤病灶之間的聲學差異，由于諧波成像技術可以使腫瘤內(nèi)部血流信號的信噪比提高，故其對腫瘤內(nèi)部的低速血流較敏感，可以用來實時觀察腫瘤內(nèi)血管的血流灌注過程［29-30］。另外，通過對腫瘤內(nèi)部血流微循環(huán)灌注特點的觀察，監(jiān)測腫瘤強化的整個動態(tài)過程，客觀地反映出腫瘤治療前后形態(tài)學及血流動力學改變，可準確判斷熱消融治療后腫瘤是否完全滅活，若未完全滅活，可及時對腫瘤的殘余部分進行補充治療，即達到完全消融［31］。腫瘤完全消融表現(xiàn)為灰階超聲造影（CEUS）的各時相消融的病灶內(nèi)完全無強化，即無血流灌注；不完全消融多表現(xiàn)為消融病灶內(nèi)在CEUS的動脈期（0～30 s）部分區(qū)域呈結(jié)節(jié)狀、月牙狀、楔形或不規(guī)則形增強區(qū)，而門脈期及實質(zhì)期消退呈低增強。此外，CEUS用于肝癌熱消融治療的優(yōu)勢在于其經(jīng)濟實惠，有較大的社會效益；由于超聲造影劑代謝快，可多次反復注射，毒性反應較低，安全可靠；超聲造影可實時動態(tài)觀察病灶血流灌注情況。另外有研究顯示，超聲造影劑還可增強HIFU的消融效率［32］。

5　CEUS用于肝癌熱消融治療的局限性與展望

CEUS評價肝癌熱消融治療后療效也有其局限性，主要表現(xiàn)在：（1）由于動脈時相較短暫，而B超探頭檢測范圍有限，因此只能評價部分肝臟病灶，一次造影不能獲得全肝各個時相圖，故難以全面評價或可能出現(xiàn)漏診；（2）對于有多發(fā)病灶的病例則有可能需要多次注射造影劑；（3）由于超聲探頭在接收諧波信號時頻率較高，穿透力較差，對于位置深、鄰近肺底的小腫瘤或者合并脂肪肝的患者增強效果欠佳，而位于左葉臟面的病灶則易受腸氣及心臟搏動影響［33］；（4）病灶內(nèi)的血流信號是超聲造影檢查顯現(xiàn)病灶的基礎，故對于術前乏血供肝臟腫瘤消融后殘留病灶評估仍存在一定的困難。因此遇到肝臟超聲造影顯現(xiàn)不滿意的病灶，還需結(jié)合CT、MRI或數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）檢查，以彌補超聲造影的不足。

綜上所述，RFA、MWA及HIFU消融是肝癌治療的有效方法。CEUS以其簡便、安全、可重復性好、可在術后即刻實時進行評估的優(yōu)勢及在HIFU治療中的增效作用，在肝癌熱消融治療后療效評價中有較高的應用價值和良好的應用前景。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.07.018

A

1009-5519（2016）07-1012-03

國家重點基礎研究發(fā)展計劃（2011CB707900）。

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（2016-01-07）