肝癌根治性治療方案研究進展

游　科綜述，徐　杰審校（.重慶醫科大學附屬第二醫院，重慶40000；2.重慶醫科大學附屬永川醫院，重慶40260）

肝癌根治性治療方案研究進展

游科1綜述，徐杰2△審校（1.重慶醫科大學附屬第二醫院，重慶400010；2.重慶醫科大學附屬永川醫院，重慶402160）

肝腫瘤；肝/外科學；肝移植，導管消融術；綜述

肝癌是一種非常常見的惡性腫瘤，在世界范圍內，肝細胞性肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是男性癌癥死亡的第二大原因和女性癌癥相關死亡的第六大原因［1］。HCC患者中有70%～85%的原發性HCC沒能在其早期階段被檢測出來，致使肝癌患者僅有短短幾個月的生存期［2］。其中約90%的肝癌患者伴不同程度肝硬化。HCC的發生是由一些高危因素慢慢發展而來［3］。首先肝臟暴露于高危因素如乙型肝炎（乙肝）病毒（hepatitis B virus，HBV）或丙型肝炎（丙肝）病毒（hepatitis C virus，HCV）感染、酗酒及血色素沉著癥等而形成慢性的肝病，其次隨著病程的長期進展進一步發展為肝硬化，最后肝癌的發生是不可避免的［3-5］。

鑒于肝癌患者的個體差異性（不同的并發癥）、腫瘤的特異性（直徑大小、數目、病灶部位、是否侵及血管）、肝功能的特異性（殘肝的功能儲備），所以能否安全有效地治療肝癌成為醫學上一個很大的挑戰。目前已有制定好的統一肝癌風險評估標準如CLIP評分［6］或BCLC分級［7］試圖評估肝癌患者的綜合風險來更好地選擇合適的治療方案。

目前肝癌的治療方式很多，比如肝移植（liver Transplantation，LT）、肝切除術、消融術、肝動脈栓塞術、化療方案（索拉菲尼）、放療、中藥治療等。各個肝癌治療中心對于肝癌的治療有所不同，但目前公認的肝癌根治性的治療方式有LT、肝癌切除術、消融術。本文就肝癌的3種根治性治療方案進行綜述。

1　LT

LT被認為是肝癌患者或可能發展為肝癌患者的慢性肝臟疾病最有效的治療方案。LT根據供體的來源不同分為尸體LT和活體LT。活體LT對于尸體LT來說，（1）首先，活體LT能夠很好解決供肝不足的缺陷。（2）其次，活體LT能夠減少肝臟缺血時間而減少缺血再灌注損傷發生。（3）再者，活體LT術是擇期手術，能夠有充足的術前準備時間，更好地改善受者的身體狀態，這樣有利于術后供體和受體的病情恢復。（4）然后，由于活體LT的供體最主要是來自于有一定血緣關系的親戚，故移植后有很好的組織相容性，發生排斥反應的概率較小，甚至會出現不用口服排斥藥物的免疫耐受。（5）最后，有些移植中心處于對捐肝者的尊敬而減免了捐肝者的手術費用同時也不存在供體獲取材料費用，故總體醫療費用相對少一些。任何事情均有兩面性，活體LT也有一定的不足之處。供體的風險是其中的一個，尤其是肝右葉的捐獻，術后可能會出現肝功能衰竭等嚴重并發癥，嚴重者會出現死亡。據報道，捐肝的死亡率約為0.2%，但是也可能因為許多國家在進行LT的時候未進行注冊表的登記，故死亡率可能更高或更低［8］。隨著各個移植中心的經驗積累，捐肝者并發癥發生率較低［9］。再者活體LT的手術難度較高，因為部分肝臟移植時血管和膽管均較細，吻合的難度增大，同時術后受者發生并發癥的可能性也較大。但隨著手術技術的提高，尤其是顯微外科技術的廣泛應用，較細的血管和膽管的吻合難度下降，同時并發癥也相對較少。所以在活體和尸體LT之間選擇時，要從經濟、病情、供體的緊缺等多方面綜合考慮。相比于日本和美國，我國的活體LT尚處于起初發展階段。雖然國內很多移植中心先后開展了活體LT，但是由于種種的局限性使得我國目前LT仍然以尸體LT為主。

LT選擇標準是根據腫瘤的直徑大小和數目多少來制定的。合理地應用這些標準能夠使得肝癌的患者移植術后有很好的效果。目前全世界最廣泛被應用的標準是米蘭標準［10］，即肝癌患者腫瘤病灶數目不超過3個且腫瘤直徑不大于3 cm，或單個腫瘤直徑不超過5 cm。按照這個標準選擇LT的肝癌患者移植術后的5年生存率為75%，與那些未發展為肝癌的慢性肝病患者移植術后的生存率是一樣的［10］。其他的肝臟移植中心也制定了科學的LT選擇標準，如美國舊金山加利福尼亞大學標準（UniversityofCaliforniaatSan Francisco，UCSF）：單個腫瘤病灶直徑不超過6.5 cm或2～3個腫瘤其中每個腫瘤的直徑不超過4.5 cm并且總的直徑之和不超過8 cm。與米蘭標準相比較，這個標準擴大了LT的選擇范圍。但是就2種不同的選擇標準比較，LT術后生存率的研究數據顯示二者間無太大的差異［11-13］。然而由于超過米蘭標準而在UCSF之內的患者數目較少［13］，無很強的說服力，所以許多其他的移植中心仍然按照米蘭標準而未接受擴大的UCSF。隨著現代肝臟靶向性治療方案的快速發展，使得原本不符合LT標準的肝癌患者能夠很好地降到符合米蘭標準或UCSF，使得這些肝癌患者也能符合LT的選擇標準［14］。盡管現在肝臟靶向性治療方案有很大的進展，但是腫瘤患者的疾病在治療過程中也在不斷進展，再者LT術后的腫瘤復發率仍然很高。因此，在LT之前肝臟靶向性治療期間，移植中心可以實際性地選擇比較合理的標準，同時適當地擴大可移植患者的選擇標準，這樣能夠使得更多的肝癌患者接受LT，可能得到更好的效果。

2　肝癌切除術

肝癌切除術仍然被很多肝癌治療中心當做可切除性肝癌的“金標準”。然而，由于大部分的肝癌患者在術前均有一定程度的肝功能異常，所以術后有很大可能發生潛在的并發癥。鑒于這個原因，術后的肝功能對于手術效果評估來說是至關重要的。肝癌切除術對于肝功能正常、早期肝硬化肝癌患者來說，可以達到完全切除腫瘤的同時留有足夠的肝體積并且保證良好的肝功能。對于多發腫瘤不適合LT的肝癌患者來說，只要門脈高壓的程度不嚴重，肝癌切除術仍然是一個不錯的選擇。但是術前要和其他的局部治療方案相比較，術前評估死亡率低于5%和生存率至少50%～60%時可以進行肝癌切除術。肝癌切除術同樣適用于術后復發的肝癌患者，只要肝功能良好，仍然可以達到完全切除根治的目的［15］。

現在肝臟靶向性治療方案的快速進展，使得保守的肝臟靶向性治療與肝癌切除術2種治療方案總的生存率之間的差異在慢慢縮小［16］，很大一部分原因是因為術后的高復發率（包括原位復發或新生腫瘤）。對于肝癌患者來說，肝癌切除術后的2年復發率為50%，5年復發率為75%［17］。盡管如此，目前肝癌切除術仍然被廣泛應用，原因有如下幾點：（1）尸體器官可利用率很低；（2）在美國以外的其他國家或地區主要是活體LT的方式，這要耗費很大的人力、物力和財力資源；（3）當前在全世界大部分地區，乙肝仍然是肝癌最主要的危險因素，對于大部分乙肝相關性肝癌患者來說，肝功能儲備均較好，可接受肝癌切除術。因此，為了把LT的風險降低到最低，同時讓更多的肝癌患者在接受LT術前能夠得到更好的治療，肝癌切除術可被作為一種肝癌患者首選的治療方案，LT作為肝癌切除術后腫瘤復發或肝功能衰竭的備用補救方案。非酒精性脂肪肝和乙型肝炎或丙型肝炎發展為HCC的自然史相比，有很大比例的非酒精性脂肪肝未經過肝硬化而直接發展為肝癌。同時由非酒精性脂肪肝發展而來的肝癌，肝癌切除術術后腫瘤的復發率較乙型肝炎或丙型肝炎相關性肝癌低［18］。對于由非酒精性脂肪肝直接發展為肝癌的患者來說，肝癌切除術被認為是一種非常有效的治療方案。在對于非酒精性脂肪肝發展為肝癌的患者來說，肝癌切除術和LT的療效好壞是由術前的肝功能決定的。

3　消融術

消融術被認為是早期HCC最有效且可治愈性的治療方式。對于腫瘤病灶不大于2～3 cm的肝癌患者，消融術能夠成功根治的概率是最高的，對于腫瘤直徑大于3 cm的肝癌能夠明顯地縮小病灶體積［19］。對于較大的腫瘤或多發性腫瘤，在治療方案選擇上消融術需要聯合肝動脈栓塞術才能達到良好的療效。對于單發的腫瘤直徑達到7 cm的肝癌患者，消融聯合肝動脈栓塞術的治療方案和肝癌切除術的5年生存率比較是大約一致的［20］。消融術是定位腫瘤準確之后，在超聲或CT引導下進針進行熱消融或注射化學性藥物消融對病灶進行治療。這就需要具有良好外科技術的醫生在專業放射科醫生的輔助下才能很好地完成。這種治療方案創傷小同時住院時間短［21］。經皮消融術一般適用于腫瘤位置比較表淺的腫瘤，這是因為進針的深度受到射頻針長度和熱能所能傳導的范圍限制。對于肝癌病灶距離表皮較遠或位置較深不適于經皮消融術時，臨床上也用開腹消融術的治療方案。在肝癌切除術時也可以聯合消融術，因為消融可以定位腫瘤的位置同時能夠減少肝切除時的出血量，并且能夠殺滅病灶周圍組織的腫瘤細胞，更好地達到完全切除。消融術被分為熱消融術（射頻消融術、微波消融術、激光消融術、高聚焦超聲消融術、冰凍消融術）和化學消融術（乙醇消融術、乙酸消融術）2種，均被廣泛地應用于肝癌治療。由于肝癌在多數情況下均是一個質地較軟的腫瘤病灶被周圍纖維化的肝臟組織所包繞。鑒于肝癌的這個特點，使得消融術非常適用于肝癌的治療。消融的熱能被周圍纖維化的肝組織所局限而能夠靶向作用于腫瘤組織，這種現象被稱作是鍋爐效應。這種質軟的腫瘤被周圍纖維化的肝臟所包繞的特點同樣對于化學性消融術也是很有利的，因為乙醇或乙酸被腫瘤周圍纖維化的肝臟組織所局限而能夠靶向作用于腫瘤發揮很好的療效［22-23］。對于不同肝癌的病灶特點則適用于不同的消融術，具體的消融術選擇主要取決于腫瘤位置和腫瘤直徑的大小，比如射頻消融術是一個“熱沉積效應”，如果腫瘤病灶靠近大的血管，熱量就會被快速大量流動的血液所帶走而達不到熱消融的目的。鑒于這種腫瘤病灶靠近大血管的肝癌患者來說，微波消融術是最好的選擇，因為其可避免受到這一效應的影響。消融術對于小肝癌有很好的療效，因此隨著腫瘤直徑的增大和數量的增多使得消融術的長期效應將會明顯地下降［24］。和其他以導管為基礎的治療技術一樣，實體腫瘤療效評判標準不能對肝癌的消融效果在影像學上成像的特點進行評估。消融術后，最理想的反應就是腫瘤的壞死，在影像學上反映出非增強區的體積比原始腫瘤的大小多出至少2 cm（其中包括1 cm的邊緣組織）。消融術可以作為LT準備階段的治療方案，相比于肝癌外科手術切除術，消融術創傷比較小同時不會引起像肝癌切除術等開腹手術常見的腹腔粘連并發癥。這樣既能降低移植患者的創傷尤其是對于肝功能損害，同時降低了因腹腔粘連而導致的LT術的手術難度。但是消融術在治療準備移植的肝癌時也有一定的缺陷，因為消融術后壞死的肝臟范圍直徑比原來腫瘤的直徑還要大，而LT的選擇標準要以腫瘤病灶直徑的大小來選擇，所以消融術會使得LT的評估過程復雜化。為避免這個缺陷，很多移植中心對于準備進行LT的患者，在消融術前應進行完整的腫瘤特點數據記錄。

4　小結與展望

肝癌的3種可根治性治療方案均有一定的適應條件，同時均有一定的優勢和局限性。LT被認為是肝癌最有效的治療方式之一，然而在我國這種活體LT技術仍在發展中和尸體LT的供肝不足，使得肝癌切除術和消融術在許多治療中心被應用為一線的根治性肝癌治療方案。有大量研究對于肝癌切除術和消融術治療肝癌的效果進行比較，結果不盡相同。有文獻報道，肝癌切除術對于小肝癌的治療相對于消融術更有優勢［25-26］，而另外一些文獻報道消融術相比肝癌切除術治療小肝癌的效果無明顯的差異性［27-29］。因為現在沒有一個真正的大樣本、多中心的、隨機對照試驗來研究二者的優劣，所以不同的肝癌治療中心對于肝癌的治療是根據臨床醫生的臨床經驗、自身的設備和技術選擇合理的治療方案。

肝癌是一種綜合性的疾病，在肝癌患者的治療上，不同的治療中心、不同的科室、不同的醫生可能在方案選擇上均不盡相同，所以很多肝癌治療中心都傾向于多學科的協作來擬定合理的肝癌治療方案。未來肝癌的治療需要多中心、多學科來統一制訂嚴格的肝癌分級標準和治療方案，讓肝癌患者能夠得到更好的預期治療效果。

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2015-08-29）