間質性肺疾病的診治新進展

王云兵綜述，楊朝暉審校（天府礦務局職工總醫院內科，重慶400704）

間質性肺疾病的診治新進展

王云兵綜述，楊朝暉審校（天府礦務局職工總醫院內科，重慶400704）

肺疾病，間質性；診斷；治療；綜述

間質性肺疾病（ILD）常累及肺間質、肺泡上皮細胞、毛細血管內皮細胞、間胚葉細胞及其周圍組織。該疾病常由多種原因引起，其發病率和病死率呈逐年增高趨勢，是嚴重危害人類健康的疾病。目前，ILD的發病機制尚未明確，缺乏理想的治療方法。本文對近幾年發表的關于ILD的文獻進行了整理和分析，以期為ILD的診治提供參考，開拓新的臨床研究思路。

1　ILD診斷、分類及機制

ILD是以彌漫性肺實質、肺泡炎癥和肺纖維化為基本病理損傷，以漸進性活動性呼吸困難、Velcro濕啰音、胸部X線片提示為彌漫性浸潤性網格狀陰影、通氣限制性障礙、一氧化碳彌散量（DLCO）降低和杵狀指為主要臨床表現的不同類型疾病群組成的臨床與病理實體的總稱。ILD表現不典型，診斷相對困難，常被誤診為氣管炎、肺炎等其他疾病，從而延誤了患者病情，最終導致疾病進一步發展，出現兩肺纖維化蜂窩肺，呼吸功能衰竭，甚至死亡。

1.1ILD診斷進展ILD診斷特異性差，需要結合病因、發病機制、病理情況等綜合因素做出診斷，但是不同疾病和病理類型的治療反應和預后差異非常大，有時從臨床上很難進行判斷。就目前的診療方法而言，應結合臨床表現、影像特征和病理特點等做出綜合判斷。在臨床上要求呼吸內科醫生除了對患者癥狀、體征清楚外，還需要掌握患者的年齡、職業、系統疾病、藥物應用等情況；同時，要求醫生能夠熟悉ILD的影像學和病理學的表現，并識別和報告ILD的具體特點。

在無惡性血液疾病、腫瘤及病原微生物感染的情況下，且對于免疫功能健全的患者，診斷為彌漫性實質性肺疾病（DPLD）的基本條件有以下4點：（1）出現活動性呼吸困難；（2）肺功能檢查臨床表現為通氣功能限制性障礙，即肺功能的流速正常，但肺容量降低，同時伴肺彌散功能下降和肺泡靜息或運動后動脈血氧分壓（PaO2）下降；（3）胸部影像學檢查提示兩肺彌散浸潤性陰影；（4）肺的組織病理學呈現肺泡炎與肺間質纖維化，伴或不伴肉芽腫或血管炎。基于上述特點及臨床表現，給予ILD病因和特異性發病因素的診斷。

ILD全面臨床評估和診斷內容包括：采集病史、胸部的高分辨率CT及其他影像學檢查、肺功能檢查、支氣管肺泡灌洗和肺組織活檢等檢查措施。同時呼吸內科醫生還要注意如下5點：（1）患者的起病方式、臨床表現、伴隨癥狀、診療經過和流行病學（包括患者的性別、年齡、家族史及是否吸煙）等；（2）評估免疫缺陷性機會病原微生物感染、宿主的免疫狀態及其并發癥；（3）評價其基礎疾病病史、既往疾病史，以及與ILD表現相似的全身性疾病肺部表現的用藥史；（4）職業或環境暴露史（部分患者在10～20年職業粉塵接觸史后才出現ILD癥狀）；（5）對單器官、器官或系統性病變進行評估，即評估器官受累情況（如皮膚、肌肉、淋巴結和腎等）。

1.2ILD的分類2002年歐洲呼吸學會（ERS）/美國胸科學會（ATS）將ILD分為四大類：（1）已知原因的ILD；（2）特發性間質性肺炎（IIP）；（3）肉芽腫性ILD；（4）其他罕見ILD［1］。其中，IIP又可以分為普通型［包括特發性肺纖維化（IPF）］和非普通型［包括脫屑型間質性肺炎（DIP）、呼吸性細支氣管性間質性肺病（RB-ILP）、急性間質性肺炎（AIP）、隱源性激化性肺炎（COP）、淋巴細胞型間質性肺炎（LIP）、非特異性間質性肺炎（NSIP）］。

為了便于對IIP患者開展前瞻性的隊列研究，ATS 和ERS成立了結締組織病（CTD）相關性ITD特別工作組提出了“自身免疫特征的間質性肺炎（IPAF）”這個名稱，并制訂了相應的分類標準［2］。

ILD的病因較多，迄今為止，已有200多種。傳統上ILD按其病因可分為已明確病因和未明確病因兩大類，前者約占35%，后者約占65%。已明確病因包括藥物原因引起損傷、吸入性原因引起損傷、微生物感染及放射性原因引起損傷等；未明確病因包括結節病、特發性肺間質纖維化、組織細胞增多癥和膠原血管疾病的肺部損害等［3］。

由于ILD的發病原因、發病機制、異質性較大，更缺乏診斷的特異性。臨床評估應該是全面的，包括既往疾病史、全身系統的檢查、胸部X射線檢查、高分辨率CT檢查、支氣管肺泡灌洗液檢查、肺功能檢查、肺穿刺活檢和臨床實驗室檢查等。

1.3ILD發生機制近年來，在ITF與IIP的發病原因中，有關細胞因子與化學趨化因子的作用及上皮細胞、間充質細胞轉化方面的研究取得一些進展，希望在未來的基因和蛋白質組學的研究方向上有所突破。

1.3.1肌成纖維細胞在ILD發生中的作用有研究表明，轉化生長因子-β1（TGF-β1）通過c-Jun氨基末端激酶依賴的途徑，使人肺成纖維細胞α-平滑肌肌動蛋白（α-SMA）表達的時間-劑量依賴性明顯增強［4］。體外實驗顯示，人肺成纖維細胞α-SMA可被TGF-β1誘導表達，且這種感應可被TGF-β1Ⅰ型特定受體激酶抑制劑所抑制。通過建立博萊霉素（bleomycin，BLM）誘導的肺纖維化大鼠模型發現，TGF-β1Ⅰ型受體減少了肺組織內羥脯氨酸的含量及陽性α-SMA細胞的數量。這些研究提示在TGF-β1刺激下肺成纖維細胞可轉化成肌成纖維細胞，并解釋了該過程相關的信號傳導機制。

1.3.2成纖維細胞灶在ILD發生中的作用成纖維細胞灶主要由肌成纖維細胞和成纖維細胞構成，前者為其主要的效應細胞。成纖維細胞主要分布于肺組織的末梢血管和支氣管外膜。該細胞的分化、增殖與凋亡直接影響肺組織纖維化的發生與發展。通常情況下，這些細胞是靜止狀態的，損傷一旦發生，該細胞可增殖、遷移、分化成肌成纖維細胞，并以肌成纖維細胞表型進行表達（即α-SMA），產生膠原纖維［5］。TGF-β1在此過程中發揮了重要作用。

1.3.3金屬蛋白酶組織抑制因子（TIMP）與基質金屬蛋白酶（MMP）在ILD發生中的作用MMP是鋅依賴型調節肽家族成員之一，具有高度的同源性，通過TIMP來調節MMP蛋白的水解活性。在一定程度上，MMP與TIMP失去平衡將導致異常的細胞外基質沉淀在ILD患者在肺組織中。肺泡上皮基質膜主要由Ⅳ型膠原所組成。MMP-2和MMP-9是Ⅳ型膠原的主基板，近年來，其在肺纖維化發病中的作用已經受到越來越多的關注。MMP-2與MMP-9的過度表達可損害ILD患者的基底膜，從而使成纖維細胞侵襲進入肺泡腔內導致肺纖維化。進展迅速的ILD患者肺組織中中性粒細胞來源的MMP-9活性明顯增高，其快速進展主要是由MMP-9的過度表達所致。最近研究顯示，肺間質纖維化的形成是由于MMP、TIMP之間的平衡在早期肺損傷時遭到破壞，膠原降解下降，加速了膠原在肺間質沉積所致［6］。肺的膠原纖維微環境不退化可以從ILD患者中TIMP在間質比MMP更高的表達量得到證實。

1.3.4生長因子在ILD發生中的作用近年研究已經表明，血管內皮細胞的小鼠肺纖維化內皮生長因子（VEGF）的表達，能促進巨噬細胞趨化蛋白1的表達。因此，可推斷在肺組織中，肺纖維化的形成過程中VEGF的高度表達，可誘發肺血管內皮細胞的損傷，增加肺毛細血管的通透性，導致肺水腫和炎癥細胞浸潤。同時，還伴隨著纖維蛋白原的大量滲出，導致細胞外基質的形成，從而加速膠原蛋白的合成和分泌，最終形成肺組織纖維化。近年研究發現，VEGF可以特異地作用于血管內皮細胞。通過對結締組織生長因子（CTGF）表達的下調，可以起到對肺組織纖維化部分的保護作用。Fehrenbach等［7］的研究顯示，VEGF的含量與表達在BLM誘導的肺纖維化大鼠中明顯升高，而且用抗因子Ⅷ抗體免疫組織化學研究肺組織纖維化范圍內微血管的數量發現，毛細管的數量在肺泡炎癥階段明顯升高，提示在肺纖維化形成過程中，VEGF可以通過肺泡毛細血管增生顯著修復，其也可能是一種肺泡炎和肺纖維化形成的促進因子。

有研究證明，在IIP患者的肺中，上皮細胞能夠表達多種細胞因子和生長因子（包括TGF-β，VEGF、CTGF等）［8］。在ILD的發病過程中，這些因子可以促進成纖維細胞的遷移與增殖，增加細胞外基質的沉積，起到非常重要的調節作用。TGF-β是對肺纖維化發生影響最直接的細胞因子，可以參與細胞的增殖、分化及細胞外基質分泌的調節，是一種多功能的細胞因子。

研究證實，通過基因敲除小鼠TGF-β各亞型缺乏基因均會導致肺組織異常改變，表明TGF-β在正常肺組織生長過程中起著重要的作用；CTGF可以有效地促進成纖維細胞增殖、趨化及細胞外基質沉淀。近來一些研究已經發現高表達的CTGF與纖維增生性疾病包括IPF相關［9］。

2　ILD治療

迄今為止，ILD尚無完全統一的治療方案。ILD的治療目標為阻止疾病的發展，延長患者生存率，預防急性加重，減輕患者癥狀［10］。對于已明確病因的ILD患者，首先應去除其病因及誘因，并且根據其不同的原發病給予相應的治療，然后再視患者情況進行綜合性治療。目前，ILD的治療方式有藥物治療和非藥物治療，藥物可聯合使用或單獨應用，具體劑量和療程應根據患者情況決定。目前還無任何治療手段可以確切逆轉或改變炎癥及損傷的過程。

2.1藥物治療

2.1.1糖皮質激素糖皮質激素通過抑制、減輕肺組織炎癥細胞和介質，保護毛細血管內皮，穩定溶酶體膜，促進肺液吸收，其作為治療肺纖維化的傳統藥物，最早用于治療各種類型的ILD。臨床上應用最多的用于治療ILD的糖皮質激素是潑尼松。雖然糖皮質激素廣泛應用于ILD的治療，但效果并不明確。目前尚缺乏有力的證據表明糖皮質激素可以有效治療ILD。ILD指南強烈反對單獨使用糖皮質激素治療ILD，但其建議糖皮質激素可用于多數ILD患者的急性加重期。如果確實需要單獨使用糖皮質激素，建議口服潑尼松，前4周0.500 mg/（kg·d），后8周0.250 mg/（kg·d），然后減量至0.125 mg/（kg·d），或0.250 mg/kg，隔天1次。當然，也可以選擇與上述相同效果劑量的其他糖皮質激素。

2.1.2免疫抑制劑和細胞毒藥物單獨使用或激素與免疫抑制劑聯合使用2011年版IPF的治療指南強烈反對免疫抑制劑單獨使用或聯合糖皮質激素用于IPF的治療。因臨床試驗證明未經治療患者與激素聯合免疫抑制劑者相比，生存質量和生存期無明顯差異［11］。最近一項關于IPF治療的隨機對照研究探討了三聯療法和安慰劑對照的療效，結果表明，使用三聯療法的IPF患者住院率和病死率明顯升高［12］。因此，2015年ATS/ERS/日本呼吸學會 （JRS）/拉丁美洲胸科學會（ALAT）發布的IPF治療指南對2011年版的指南進行了修改，強烈反對使用潑尼松、N-乙酰半胱氨酸（NAC）、硫唑嘌呤三聯療法治療IPF［13］。

2.1.3免疫調節劑干擾素-γ-1b和干擾素-β為主要的免疫調節劑。目前新指南不推薦應用前者，因大部分患者不能受益，對輕、中度肺功能損害患者的療效比重度肺功能損害患者的效果更好，推薦用法每次200 mg，每周3次，療程12個月；后者尚未應用于臨床，其原理是通過抑制成纖維細胞的膠原合成，減少的肺成纖維細胞的增殖，增加膠原酶mRNA和膠原酶的活性。

2.1.4抗纖維化肺實質炎癥與肺纖維化是ILD患者的最終結果。秋水仙堿能夠抑制中性粒細胞趨化及纖維粘連蛋白和膠原的合成，促進各種酶逐漸恢復正常，具有抗肺纖維化和消炎的作用。常用藥物如下：（1）秋水仙堿。雖然患者長期口服秋水仙堿0.6 mg/d表現出良好的耐受性，除輕度腹瀉外幾乎沒有其他不良反應，但是秋水仙堿對ILD的療效仍不確切。目前新指南不推薦，認為大部分人不能受益，少部分可能受益。（2）吡啡尼酮。2015版指南中將吡啡尼酮歸為在一定條件下推薦藥物。一項關于吡啡尼酮治療IPF的國際多中心臨床試驗研究表明，對于出現病情進展的治療初期患者，繼續應用吡啡尼酮仍可延緩其病情進展［14］。因為吡啡尼酮對于早期和進展期的IPF患者有類似的治療效果，所以一旦確診為IPF，無論病情輕重，均需及早應用吡啡尼酮治療。大量的研究表明，吡啡尼酮能夠緩解IPF患者肺功能下降率并降低病情惡化風險［15］，新指南建議可以使用吡啡尼酮治療IPF患者。

2.1.5抗氧化治療多種ILD發生過程均有氧自由基的參與，其在肺間質纖維化過程中起著重要作用。抗氧化劑有NAC、鋅、超氧化物歧化酶、維生素等。NAC聯合潑尼松能減緩肺功能惡化病程，是治療肺間質纖維化藥物之一。有研究提示，使用NAC治療對IPF病情有改善，但最近2項隨機對照研究證明，NAC單藥治療不改善用力肺活量（FVC）變化值及生活質量，也不降低IPF患者病死率，新指南不推薦單獨使用NAC［16］，因此還需要進一步研究NAC單獨使用在臨床實踐中的效果。

2.1.6抗凝治療Kubo等［17］發現，應用糖皮質激素聯合抗凝，既可提高ILD患者生存率，又能降低激素導致的纖溶狀態的不良反應。研究表明，ILD的發病機制與異常的肺臟凝血功能有關，通過抗凝治療可減少細胞外纖維素沉淀，并促進細胞外基質的降解，提高肺泡的上皮細胞的修復速度，減少和肺纖維化的發生相關因子的生成［18-19］。但針對IPF患者進行的華法林和安慰劑隨機對照試驗研究結果表明，兩組患者的FVC變化值比較，差異無統計學意義（P＞0.05），而華法林組患者的死亡人數明顯高于安慰劑組［20］。因此，新指南強烈不建議臨床醫生應用抗凝劑治療無明確指征的IPF患者。

2.1.7酪氨酸激酶抑制劑近年來，抗纖維化藥物的研發已經有了很大進展，2014年ATS宣布尼達尼布研制成功，其屬于酪氨酸激酶抑制劑。應用尼達尼布治療IPF患者，劑量150 mg，每天2次，至少可以維持76 h的療效，并且隨著時間的延長其安全性不下降［21］。24個國家的205個中心共1 066例IPF患者參與該項研究，結果提示，與對照組比較，尼達尼布組患者肺功能下降速度明顯延遲，并減少了急性加重的發生率，生活質量評分有所提高。此項研究的結果可為目前還無特效藥物治療的IPF患者提供新的選擇方案；吡啡尼酮是另一種酪氨酸激酶抑制劑，一項關于吡啡尼酮治療的 IPF國際多中心臨床試驗顯示，在3～6個月FVC下降率大于10%的患者中，治療組（24例）繼續吡啡尼酮治療6個月，安慰劑組（60例）繼續治療6個月，吡啡尼酮組病情進展率顯著低于安慰劑組。2015年新指南將尼達尼布、吡啡尼酮列為在一定條件下推薦應用的藥物之一。

2.1.8中醫中藥治療目前，ILD的中醫藥物治療逐漸成為研究熱點，采用中醫藥物治療是目前該病無特效藥物情況下，為研究者提供新的研究方向。

2.2非藥物治療

2.2.1分子靶向治療分子靶向治療是近幾年一種新興的療法，是醫學生物技術和臨床診斷治療技術相結合，直接在基因或分子水平發揮作用。據平寶紅等［22］報道，ILD患者采用藥物利妥昔單治療后，間質肺炎的病灶基本消失，原發病的后續治療順利。

2.2.2肺移植治療對于年輕，預期壽命長，其他軀體疾病少，病情進展迅速，肺纖維化更嚴重，藥物治療不好，低氧血癥無法糾正及肺活量持續下降的患者可以采取肺移植手術治療，一般行一側肺移植術。近幾年，免疫抑制劑研究的進展及肺移植手術逐漸成熟為肺移植創造了更好的條件，明顯提高了ILD患者的生存率，并改善了其生活質量。

2.2.3其他非藥物治療ILD的其他非藥物治療包括肺功能康復訓練、氧氣治療、機械通氣治療、健康教育、行為及心理干預治療。新指南推薦大部分ILD患者可以進行康復訓練，對于少數嚴重呼吸功能差者，可進行機械通氣。近年來，據國內外研究報道，對ILD患者進行康復治療時，加強護理干預可改善此類患者呼吸困難的程度，顯著改善患者的生活質量，延長生存時間，從而提高了臨床療效；康復治療和護理干預為治療ILD提供了新思路，值得臨床推廣［23-27］。

目前，較為理想的ILD治療方法有限，臨床上常單獨應用糖皮質激素和（或）聯合使用環磷酰胺等具有細胞毒性的藥物，但治療效果不佳，而不良反應較多。目前，仍然有很多問題需要解決，如ILD的發病機制和病因尚不清楚，隨機對照、多中心、雙盲臨床試驗較少及藥物的評價標準尚不一致等。因此，需要針對ILD患者進行大規模的臨床研究以探索更加有效的治療方法。

［1］ American Thoracic Society，European Respiratory Society.American Thoracic Society/European Respiratory Society International Multidisciplinary Consensus Classification of the Idiopathic Interstitial Pneumonias. This joint statement of the American Thoracic Society（ATS），and the European Respiratory Society（ERS）was adopted by the ATS board of directors，June 2001 and by the ERS Executive Committee，June 2001［J］.Am J Respir Crit Care Med，2002，165（2）：277-304.

［2］袁雅冬，陳燁，王麗，等．2015年呼吸系統疾病研究進展［J］．臨床薈萃，2016，31（2）：143-150．

［3］于青．淺析間質性肺疾病［J］．河北醫學，2008，14（9）：1111-1113．

［4］王繼榮，吳冰，趙興旺，等.間質性肺疾病的研究進展［J］.中國藥物與臨床，2015，15（7）：965-967.

［5］ Phan SH.The myofibroblast in pulmonary fibrosis［J］.Chest，2002， 122（6 Suppl）：S286-289.

［6］李芳，王文林.MMP-9和TIMP-1及其在肺纖維化中的作用［J］.中國病原生物學雜志，2011，6（12）：935-937.

［7］Fehrenbach H，Kasper M，Haase M，et al.Differential immunolocalization of VEGF in rat and human adult lung，and in experimental rat lung fibrosis：light，fluorescence，and electron microscopy［J］.Anat Rec，1999，254（1）：61-73.

［8］陳亞娟，文富強，汪濤，等.布地奈德在TGF-β1誘導肺成纖維細胞生成VEGF中的調節作用［J］.重慶醫科大學學報，2012，37（8）：686-689.

［9］Scotton CJ，Chambers RC.Molecular targets in pulmonary fibrosis：the myofibroblast in focus［J］.Chest，2007，132（4）：1311-1321.

［10］高凌云，董碧蓉．間質性肺疾病診治進展［J］．現代臨床醫學，2013，39（2）：140-144．

［11］Collard HR，Ryu JH，Douglas WW，et al.Combined corticosteroid and cyclophosphamide therapy does not alter survival in idiopathic pulmonary fibrosis［J］.Chest，2004，125（6）：2169-2174.

［12］The Idiopathic Pulmonary Fibrosis Clinical Research Network.Prednisone，azathioprine，and N-acetylcysteine for pulmonary fibrosis［J］.N Engl J Med，2012，366（21）：1968-1977.

［13］Raghu G，Rochwerg B，Zhang Y，et al.An official ATS/ERS/JRS/ALAT clinical practice guideline：treatment of idiopathic pulmonary fibrosis.An updateof the 2011 clinical practice guideline［J］.Am J Respir Crit Care Med，2015，192（5）：e3-19.

［14］Taniguchi H，Ebina M，Kondoh Y，et al.Pirfenidone in idiopathic pulmonary fibrosis［J］.Eur Respir J，2010，35（4）：821-829.

［15］趙玉珂，趙銘山，秦靜.吡非尼酮對特發性肺纖維化治療的研究進展［J］.當代醫學，2013，19（9）：12-13.

［16］Martinez FJ，De Andrade JA，Anstrom KJ，et al.Randomized trial of acetylcysteine in idiopathic pulmonary fibrosis［J］.N Engl J Med，2014，370（22）：2093-2101.

［17］Kubo H，Nakayama K，Yanai M，et al.Anticoagulant therapy for idiopathic pulmonary fibrosis［J］.Chest，2005，128（3）：1475-1482.

［18］黃玉芳，馬承立，劉書盈．特發性肺纖維化的發病機制及抗凝治療研究進展［J］．山東醫藥，2006，46（34）：77-78．

［19］龐宇潔．特發性肺纖維化的發病機制及抗凝治療研究進展［J］．山西職工醫學院學報，2009，19（1）：80-81．

［20］Noth I，Anstrom KJ，Calvert SB，et al.Idiopathic pulmonary fibrosis clinical research network（IPFnet）.A placebo-controlled randomized trial of warfarin in idiopathic pulmonary brosis［J］.Am J Respir Crit Care Med，2012，186（1）：88-95.

［21］Richeldi L，Du Bois RM，Raghu G，et al.Efficacy and safety of nintedanib in idiopathic pulmonary fibrosis［J］.N Engl J Med，2014，370（22）：2071-2082.

［22］平寶紅，岳春燕，朱陽敏，等．利妥昔單抗相關的間質性肺炎文獻復習：附2例報告［J］．南方醫科大學學報，2015，35（1）：129-132．

［23］孫慧，劉巧玲，王宇．間質性肺炎患者心理不良反應及護理干預［J］．數理醫藥學雜志，2015，28（1）：116-117．

［24］Vainshelboim B，Kramer MR.The role of pulmonary rehabilitation in idiopathic pulmonary fibrosis［J］.Harefuah，2012，151（4）：220-224.

［25］Dreher M，Ekkernkamp E，Schmoor C，et al.Pulmonary rehabilitation and noninvasive ventilation in patients with hypercapnic interstitial lung disease［J］.Respiration，2015，89（3）：208-213.

［26］Ryerson CJ，Garvey C，Collard HR.Pulmonary rehabilitation for interstitial lung disease［J］.Chest，2010，138（1）：240-241.

［27］Ryerson CJ，Cayou C，Topp F，et al.Pulmonary rehabilitation improves long-term outcomes in interstitial lung disease：a prospective cohort study［J］. Respir Med，2014，108（1）：203-210.

10.3969/j.issn.1009-5519.2016.15.034

A

1009-5519（2016）15-2370-04

（2016-04-25）