淺談系統綜述步驟及中文發表的系統綜述常見問題

曹卉娟

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·科研論著·

淺談系統綜述步驟及中文發表的系統綜述常見問題

曹卉娟

系統綜述包括干預性研究系統綜述、觀察性研究系統綜述、診斷性研究系統綜述、系統綜述的綜述等多種類型，作為高質量的研究證據，近年來為越來越多的研究者青睞。Meta分析作為一種定量的數據綜合方法，也是諸多系統綜述研究者非常推崇的方法和結果呈現模式。現從證據等級、實施步驟和存在問題幾方面淺談系統綜述研究的方法和現狀。

1　循證醫學的證據

崛起于20世紀90年代初期的循證醫學(Evidence-Based Medicine)強調，醫療衛生決策應當建立在最佳研究證據的基礎之上。循證醫學的核心思想是在獲取與評價最佳研究證據的基礎之上，結合專家的經驗和專業技能，充分考慮病人的價值觀和利益，做出合理的醫療決策[1]。所以，首先明確循證醫學不是只強調證據，從概念上理解“研究證據”+“臨床經驗”+“病人意愿”三者結合才構成了臨床決策的循證依據。因此，在循證的臨床實踐指南等決策制定時，也是結合了這三者的信息得出最佳的臨床實踐方案。

所謂臨床醫學的“證據”就是指從臨床經驗、觀察性研究或臨床試驗得來的任何資料或信息[2]。然而，未經處理或評價的證據并不是正確、完整、有價值的證據，所以必須有嚴謹的標準首先對證據進行評估、分級，然后根據其優缺點進行合理的使用。這也是為什么循證醫學強調的是“最佳的研究證據”，而不單純指“證據”。

理解了這個“最佳證據”的概念，也就能理解為什么系統綜述是循證醫學匯總評價得到高質量研究證據的方法。系統綜述是針對某一具體的臨床問題系統、全面地收集全世界所有已發表或未發表的相關的臨床研究文章，用統一、科學的評價標準篩選出合格的研究，進行質量評價，用統計學方法進行定量的綜合，或用描述性方法進行定性的綜合，得出可靠的結論，并隨著新的臨床研究結果的出現及時作出更新[3]。以下就以一個實際案例來說明系統綜述的實施方法。

2　系統綜述的實施步驟

2.1提出問題

系統綜述的第一步就是提出科學的研究問題。隨著中國的國際化腳步進程發展，國人的很多生活習慣也在受著西方國家的影響。很多孕婦在懷孕初期就會面臨這樣一個問題：“孕婦到底能不能喝咖啡？”如果上網瀏覽相關問題的答案，會發現大部分人都認為孕婦不能喝咖啡，因為咖啡因會透過胎盤影響胎兒的發育，也因此有不少孕婦因為懷孕就戒掉了咖啡。然而也有很多接受西方文化的人覺得，既然國外的孕婦可以喝咖啡，我們也沒問題。所以，網上的爭論并沒有一個定論。

針對研究眾多、說法不一的現狀，系統綜述在匯總評論研究結果方面的優勢就可以為解決這個問題提供證據。首先，需要凝練一個科學問題。“孕婦到底能不能喝咖啡”是一個臨床問題，但是這個問題不夠具體，不能直接作為研究問題。試想一下，糾結孕婦是否能喝咖啡最大的顧慮是什么呢？應該是流產的危險幾率。所以根據PICOS原則[P(patient，研究對象)I(intervention/exposure，干預措施/暴露因素)C(control，對照)O(outcome，結局)S(study type，研究類型)]，研究問題可以定為“孕期咖啡因攝入與流產的相關性研究”[4]。

2.2撰寫研究方案

在確定了研究問題和研究目的以后，需要根據目的制定研究的方案。系統綜述的方案包含研究問題、研究目的、納入研究的標準、檢索策略及具體的選擇、評價、分析數據的方法，還包括團隊構成、預期完成時間、利益相關沖突、資助來源等其他問題的考慮。方案可以注冊(如美國國家健康研究中心的PROSPERO網站[5])，也可以發表(如Systematic Reviews，BMJ Open等期刊均可發表系統綜述方案)。

本項研究方案中確定了文獻的納入標準為納入以懷孕女性為觀察對象，以懷孕期間咖啡因攝入(包括咖啡及其他含咖啡因的飲品，如茶、可可飲品等)為暴露因素(并給出具體攝入量)，以無咖啡因攝入或相對低咖啡因攝入為對照，并以流產為終點結局的分析性研究(包括病例對照研究或隊列研究)。

方案確定以后不能隨意修改，切忌按照文獻檢索的結果修改或重新制定研究的納入標準和分析方法。在發表研究結果時，也應該標注方案注冊的號碼或發表的情況。

2．3檢索相關的證據

循證醫學的證據檢索原則是全面、廣泛，所以要制定合理的檢索策略檢索可能相關的所有研究結果。針對研究問題，我們檢索了中國知網、維普文獻數據庫、中國生物醫學文獻數據庫、PubMed和Cochrane圖書館。中文檢索詞包括“懷孕”“孕婦”“孕期”或“妊娠”，合并“流產”或“停育”以及“咖啡”。英文檢索詞包括“pregnant”或者“pregnancy”，合并“abortion”或“miscarriage”以及“coffee”或“caffeine”。并從114項檢索結果中篩選符合納入標準的研究，最終有14項研究是符合上述納入標準的，其中13項是國外發表的研究、1項來自我國研究者發表的文獻。

2.4收集提取資料

按照預先設定的資料提取表，提取納入研究中與研究內容相關的資料，包括研究基本信息、納入對象特征、暴露因素的特征(如咖啡因來源、咖啡因攝入量等)、結局數據(主次要結局指標及其結果、原始數據分析方法、混雜因素控制情況等)等與研究目的和具體分析相關的信息。

2.5嚴格評價納入研究的方法學質量

因本研究納入的均為觀察性研究，故有別于隨機對照試驗的質量評價標準，采用國際上評價分析性研究常用的Newcastle Ottawa標準[6]對納入的研究進行了方法學質量評價，14項研究的質量均較好。

2.6資料的數據分析及對結果的解釋

單個研究的結果對于咖啡因攝入致孕婦流產的結論并不一致，而其中7項研究的Meta分析結果顯示：孕期高濃度的咖啡因攝入(大于300 mg/d)可能會增加35%流產的危險，而并未有證據顯示低濃度的咖啡因攝入(0 mg/d ～300 mg/d)會增加流產的危險概率。綜上所述，本研究結論是建議懷孕婦女在孕期最好減少咖啡或其他含咖啡因的飲品。

當然，因為需要“最佳證據”，所以需要將檢索得到的相關證據按照標準來評價。只有客觀地評價證據的級別才能對結果做出合理的解釋。由于采用的是單純的Meta分析的方法進行的資料合并，并未對于納入人群既往是否有流產史、孕期是否同時有吸煙、飲酒等其他混雜因素進行調整，所以這些混雜因素在研究結果中的影響尚無法估計；同時單個研究的結果大都是原始研究自述的結果，盡管都為調整過混雜因素后的統計分析結果，但由于處理混雜因素的方法不明確，結果間的可比性也需要謹慎考慮。因此，研究所得出的“證據”并不是最高級別的證據，但結合臨床經驗衡量，這個證據還是可以推薦使用的。

3　當前國內發表的系統綜述常見的問題

隨著循證醫學概念的引入和應用，國內發表的系統綜述研究數量成倍增長，然而這些研究也呈現了質量參差不齊的問題。已有研究分析總結了國內發表的系統綜述研究的質量，問題主要有以下幾個方面[7]：

3.1選題與立意并未遵循“不確定性原則”

很多研究者在研究伊始已經對研究結果帶有明顯的傾向性，使得研究過程中各個環節都帶有主觀傾向，造成選擇性偏倚、實施偏倚、報告偏倚，下結論時也未能結合嚴格評價的結果。因此，很多研究結論較為主觀，并不是由結果直接推論得到的，或者夸大結果中“陽性”的成分。

3.2系統綜述方案的缺失

方案的制定和注冊就是為了保證研究的實施嚴格按照預先設定的方法執行，不會受人為因素的干擾，也盡可能減少實施偏倚，提高研究結果的可靠性。然而，大部分國內發表的系統綜述都缺少預先設定的方案，有可能造成研究者在實施過程中任意修改研究方案，甚至導致研究目的隨著研究方案的修改而變化。這些都會影響研究結果的真實性。

3.3系統綜述實施過程中方法運用不當

對系統綜述的方法學質量評價可以參照AMSTAR評價標準[8]，標準中設定的影響系統綜述質量的因素主要包括：方案是否預先設定？檢索是否全面？Meta分析的方法是否正確？對研究結果的分析是否合理？報告是否全面？其中，Meta分析方法是否正確是國內報告的系統綜述研究常見的問題，尤其是Meta分析的前提條件往往容易被忽視。進行數據合并，需要研究間較高的同質性。異質性可能的來源包括臨床異質性、方法學異質性和統計學異質性。臨床異質性需要從PICOS幾個方面來考慮，只有各因素盡可能一致的研究才能合并。方法學異質性大小可以參考研究方法學質量評價的結果。統計學異質性可以通過χ2檢驗或者I2檢驗的結果判斷，一般認為卡方檢驗P值大于0.1，或者I2值小于75%是進行Meta分析的基本條件。當然，研究間存在異質性也是有多種結局途徑的，比如分析異質性來源、進行亞組分析或者敏感性分析，考慮隨機效應模型進行Meta分析，或者忽略異質性，需要根據實際情況具體判斷。

3.4系統綜述報告不規范

國際上對系統綜述報告的格式遵循PRISMA報告規范[9]的要求。受國內期刊發表篇幅的限制，大部分國內發表的系統綜述研究報告篇幅都不長，不能詳盡說明研究的具體方法，也無法詳盡分析研究結果。然而，不詳盡的研究報告無法充分反映研究質量和實施細節，也就無法判斷研究結果的真實性。

除了方法學和結果部分，國內系統綜述報告中背景和討論部分的內容也存在很多問題。背景部分過于簡單，未交代清楚立題依據和意義；討論部分重復結果，未能探討研究的局限性和證據的強度，也未能把統計結果轉化為實際臨床意義進行說明，使得系統綜述研究未能與臨床實際相結合，失去了研究本身的意義。

綜上所述，系統綜述的實施需要遵循相應的規范，避免可能的偏倚的發生，盡量得到真實的高質量的證據，為臨床實踐提供依據。

[1]Evidence-Based Medicine Working Group.Evidence-based medicine:the new approach to teaching the practice of medicine[J].JAMA，1992，268:2420-2425.

[2]Jenicek M.Foundations of evidence-based medicine[M].UK:The Parthenon Publishing Group,2003:1.

[3]Centre for Evidence Based Medicine.What is EBM?[EB/OL].[2016-06-01].http://ktclearinghouse.ca/cebm/intro/whatisebm.

[4]曹卉娟,劉建平.孕期咖啡因攝入與流產相關性分析性研究系統綜述[J].中國實用婦科與產科雜志,2014,30(12):945-950.

[5]PROSPERO.International prospective register of systematic review homepage[EB/OL].[2016-06-01].http://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/.

[6]Wells GA,Shea B,O’Connell D,etal.The Newcastle-Ottawa Scale (NOS) for assessing the quality of nonrandomized studies in meta-analysis[EB/OL].[2016-06-01].http://www.ohri.ca/programs/clinical_epidemiology/oxford.htm.

[7]李青,夏蕓,牟鈺潔,等.國內中文期刊發表的中醫藥系統綜述和Meta分析文獻質量再評價[J].北京中醫藥大學學報(中醫臨床版)，2012，19(3):28-33.

[8]Shea BJ,Grimshaw JM,Wells GA,etal.Development of AMSTAR:a measurement tool to assess systematic reviews[J].BMC Medical Research Methodology,2007,7(10):1-10;e7-8.

[9]Moher D,Liberati A,Tetzlaff J,etal.Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses:the PRISMA statement[J].PLoS Med,2009,6(7):e1000097.

(本文編輯王麗寇麗紅)

Discussion on systematic review procedure and common problems of system review published in Chinese

Cao Huijuan

Evidence-Based Medicine Center，Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100029 China

隨著循證醫學理念在醫學研究中的逐年深入，系統綜述與Meta分析的研究數量與發表文章也逐年上升。針對當前中文發表的系統綜述存在的普遍問題，從循證醫學的證據、系統綜述的實施步驟以及影響系統綜述(尤其包含Meta分析時)質量的主要因素3個方面，探討系統綜述的方法學關鍵問題，旨在發現研究現有的問題，期望為提高中文發表系統綜述研究的質量有所裨益。

系統綜述；Meta分析；中文文獻；證據；步驟；質量；影響因素；問題

With the gradually deepening of evidence-based medicine (EBM) theory in medical research，the numbers of research on systematic review as well as meta-analysis and published papers were rising year by year in China.In this study，a Chinese published systematic review aiming at the current existing common problems，it probed into the key issues of methodology of systematic review from three aspects of the main factors of evidence based medicine，the implementation steps of systematic review and the main factors of quality of systematic review (especially containing Meta analysis).The aim of this study was to clarify the existing problems，and help researchers to improve the quality of future Chinese published systematic reviews.

systematic review；Meta analysis；Chinese literature;evidence;step;quality;influencing factor;problem

曹卉娟，助理研究員，博士，單位：100029，北京中醫藥大學循證醫學中心。

R47

A

10.3969/j.issn.2095-8668.2016.03.001

2095-8668(2016)03-0129-03

2016-05-26；

2016-07-29)