高強度聚焦超聲治療子宮腺肌病的臨床應用進展*

鄭　嬋綜述，張　煉審校（重慶醫科大學生物醫學工程學院/省部共建國家重點實驗室培育基地/重慶市超聲醫學工程重點實驗室/重慶市生物醫學工程重點實驗室，重慶400016）

高強度聚焦超聲治療子宮腺肌病的臨床應用進展*

鄭嬋綜述，張煉審校（重慶醫科大學生物醫學工程學院/省部共建國家重點實驗室培育基地/重慶市超聲醫學工程重點實驗室/重慶市生物醫學工程重點實驗室，重慶400016）

超聲，高強聚焦，經腸；導管消融術；子宮內膜異位癥；超聲消融；子宮腺肌病；綜述

子宮腺肌病是一種由多種因素引起的子宮內膜異位到肌層的常見婦科疾病，主要以痛經、經量增多、子宮體積增大為主要臨床癥狀。根治性的治療手段為子宮切除；保留子宮的手術方式包括局部病灶切除、肌層電灼等；藥物保守治療包括雌孕激素、促性腺激素釋放激素激動劑-α（gonadotrophine-releasing hormone agonist，GnRH-α）類藥物等。高強度聚焦超聲（high intensity focused ultrasound，HIFU）作為一項新技術，通過高溫使病灶凝固性壞死，達到治療目的。目前已較廣泛地應用于子宮肌瘤、子宮腺肌病等婦科常見疾病的治療。本文擬對HIFU治療子宮腺肌病的應用進展作一綜述。

1　子宮腺肌病概述

子宮腺肌病是一種育齡期女性的常見疾病，病理學表現為子宮肌層出現內膜組織，包括間質細胞、腺體等。臨床上約2/3的腺肌病患者表現為不同程度的痛經及經量增多，同時也可降低患病女性的妊娠率［1］。影像學上磁共振表現為結合帶增寬，通常以結合帶增寬大于12mm為診斷標準，部分患者T2加權成像序列可見增厚病灶點狀出血［2］。

子宮腺肌病的發病機制尚未完全明確，但有研究表明，子宮內膜剝脫與修復，以及子宮間質的分化異常是子宮腺肌病的發病基礎，并與體內激素周期密切相關，特別是與雌激素水平呈密切正相關［3］。腺肌病灶可產生雌激素，雌激素促進腺肌病灶的生長，因此，清除異位病灶、恢復正常的解剖結構為主要治療目的［4］。

目前，子宮切除術仍然是子宮腺肌病最徹底的根治性方案，但手術創傷大，對患者身心均有較大影響，對于年輕女性，特別是未婚未育患者不適合。保留子宮的手術方式雖可保留患者的生育能力，但子宮上創面較大，不僅有著較高的復發率，更有可能導致醫源性盆腔內膜異位病灶。藥物保守治療包括使用左炔諾孕酮釋放宮內避孕器（intrauterine device，IUD）、GnRH-α類藥物、避孕藥等，可以緩解相關癥狀，但治療效果僅限于用藥期間，停藥后立即復發，療效不能滿意維持［5］。HIFU作為一種無創、保留子宮完整性的治療方法已逐漸得到患者的認可。

聚焦超聲治療早在1954年就已經應用于動物實驗中，在1984年，體外超聲波碎石技術也已經用于臨床，但直至1990年才開始正式出現聯合磁共振引導聚焦超聲的治療。

HIFU是將頻率在0.8～3.5 MHz的聲波通過換能器聚焦于一點，使焦點溫度快速升高至80℃以上［6］。已知組織在55℃會產生凝固性壞死，達到70～80℃則可確保組織完全失去活性［7］。Yang等［8］將HIFU治療的腺肌病灶進行了病理分析，光鏡下提示細胞發生了凝固性壞死，最終取得HIFU可將細胞滅活的病理學支撐。除熱效應外，HIFU治療還包括超聲波的機械效應及空化效應，可使局部微小血管破壞，減少血供，抑制病灶生長，從而達到治療目的［6］。

2　適應證及禁忌證

適應證尚無統一表征，目前臨床適應證包括：（1）能進行有效溝通且同意治療者；（2）有明顯臨床癥狀者（痛經、經量增多，子宮增大等）；（3）傳統治療為保證手術的安全性，要求磁共振提示單層子宮壁增厚大于或等于30mm且定位安全者，但有文獻報道對病灶范圍小于30 mm的腺肌病患者進行治療，其治療及隨訪效果滿意［9］；（4）無麻醉禁忌者。禁忌證包括：（1）合并嚴重重要臟器疾病，不能耐受麻醉，不能俯臥1 h以上者；（2）合并急性感染未控制或慢性感染、放療后盆腔嚴重粘連者；（3）疑似合并惡性腫瘤者；（4）聲通道異物植入者［10］。金屬異物植入為磁共振引導下消融的絕對禁忌證，而腹部抽脂術不作為HIFU治療子宮腺肌病的禁忌證［11］。

3　治療方式及有效性

HIFU消融作為一種體外無創性治療方式，在治療聲通道上不僅包含需要治療的病變子宮，還包含皮膚、膀胱、腸道、神經、肌肉、骨骼等一系列組織。因此，在使用HIFU治療子宮腺肌病過程中離不開影像學監控與指導，臨床上常使用超聲與磁共振2種方式。在影像學監控下調節聚焦點，實現焦點由點至線、由線至面、再由線到體的立體病灶治療。

3.1超聲引導下高強度聚焦超聲（ultrasound-guided high-intensity focused ultrasound，USgHIFU） USgHIFU消融治療，因超聲簡單、實時、便宜等原因，使其成為臨床上使用、研究相對較廣泛的治療方法。USgHIFU通過經腹超聲探頭對病灶進行術中實時監控，通過回聲圖像灰度的變化判斷治療點及聲通道上組織受輻照的程度，并在術中適當使用超聲造影劑明確病灶情況，進行治療計劃的實時調整。USgHIFU治療已經較廣泛地用于子宮腺肌病的治療，并且其安全性也得到有效的證明［12］。

聲衰減受聲通道影響較多，治療中治療點能量的沉積情況多數依靠臨床醫生的臨床經驗及超聲圖像上組織發生的灰度變化聯合判斷，主觀因素極大。陳敏等［13］建立了以能效因子為基礎的HIFU治療劑量學模型，可直接反映超聲消融能效關系的規律，術前將患者年齡、病灶位置、大小、血供情況等作為預測投放劑量的指標。

子宮腺肌病由于其疾病本身的惡性表現、不能被根治、易復發等特性，因此，USgHIFU治療后臨床癥狀的緩解情況及維持時間是術后隨訪的重點。Long等［14］對47例子宮體積大于200 cm3的子宮腺肌病患者進行了為期1年的隨訪，結果提示，術后1年內子宮及病灶體積均未達術前水平。Shui等［15］發表了對國內一治療中心350例行USgHIFU治療的子宮腺肌病患者術后癥狀緩解情況的隨訪報道，在為期2年的隨訪過程中有效隨訪者224例，其中203例痛經患者隨訪至2年痛經緩解率高達82.3%，而109例經量增多患者的癥狀緩解率也高達78.9%。Lee等［16］對韓國某中心接受USgHIFU治療的346例子宮腺肌病患者進行了為期1年的隨訪，其中約85%患者癥狀嚴重程度評分（symptom severity score，SSS評分）明顯降低，生活質量得到顯著提高。有研究對USgHIFU治療局限性或彌漫性病灶的療效是否有差異進行了觀察比較，Zhang等［17］對202例子宮腺肌病患者進行了隨訪觀察，前3個月隨訪過程中98%的患者癥狀均有緩解，并且局限性組與彌漫性組緩解程度無明顯差異，但在后續至1年的隨訪中，隨訪人數僅73例，不能進行有效的比較。

3.2磁共振引導下高強度聚焦超聲（MR-guided high intensityfocused ultrasound，MRgHIFU）磁共振引導下超聲消融治療正式應用于臨床的時間并不長，2006年Rabinovici等［18］報道1例36歲婦女治療后順利妊娠分娩的個案。MRgHIFU使用“3T”技術（包括定位、測溫、立體重建）進行術中指導。通過磁共振優秀的軟組織分辨率，精確掌握病灶及靶區變化，實時熱成像進行充分的術中評估［19］。Coakley等［19］認為，USgHIFU治療相比MRgHIFU治療而言缺乏精準的靶向定位，不能實時進行溫度檢測，缺乏術中三維立體成像，不能根據術中情況及時調整治療計劃。但MRgHIFU治療耗時較長、費用昂貴，且體內含有金屬異物植入的患者為該項治療的絕對禁忌。

因其設備及費用原因，臨床上相關病例并不多。Polina等［20］報道了MRgHIFU治療2例子宮腺肌病的案例，患者均為中年女性，在術后為期3個月的隨訪中，癥狀嚴重程度評分（SSS）評分均下降20分以上，且痛經程度得到完全緩解，隨訪至6個月時癥狀緩解程度仍維持術后的緩解水平。治療過程中通過磁共振熱成像測量判斷每個治療點平均溫度均大于70℃，保證了病灶的壞死。Fukunishi等［21］通過一項為期2年的長期隨訪證實，MRgHIFU治療對子宮腺肌病臨床癥狀的緩解有滿意的療效，在隨訪的39例患者中，隨訪1個月時子宮肌瘤癥狀及健康相關生活質量問卷（uterine fibroid symptom and health-related quality of life questionnaire，UFS-QOL）評分由51.2分降至35.9分，至隨訪24個月時評分已降至24分［22］。而Fan等［23］對10例磁共振提示病灶厚度為3～10 cm行MRgHIFU治療的患者進行了分析研究，在術后1、3、6、12個月的隨訪過程中2例失訪，其余患者病灶范圍、SSS評分及UFS-QOL評分均呈下降趨勢。

4　并發癥及處理方式

超聲消融治療子宮腺肌病常見并發癥為下腹不適或疼痛，其他還包括陰道分泌物異常、發熱等，一般不需要特殊處理。

皮膚損傷及神經損傷為HIFU治療特有且較為嚴重的并發癥。Xiong等［24］對2011～2014年治療的534例腺肌病患者進行了回顧性分析，其中118例有腹部手術瘢痕，416例腹部皮膚完整，而在4例治療區皮膚損傷中，無瘢痕組出現1例皮膚淺Ⅱ度燙傷，有瘢痕組出現3例皮膚深Ⅱ～Ⅲ度燙傷。Ⅰ度或淺Ⅱ度損傷不需特殊處理，可自行緩解，深Ⅱ度及Ⅲ度損傷則需對傷口重新切口縫合，無瘢痕組及有瘢痕組的發生率分別為0.24% 和2.54%，說明USgHIFU可以安全地應用于有腹部瘢痕的患者，雖然有出現腹部皮膚損傷的風險，但仍在可以接受的范圍內。甚至有報道指出，對做過腹部抽脂術的患者行USgHIFU治療，術中出現皮膚發熱的感覺更頻繁，但患者均未出現腹部皮膚損傷。而MRgHIFU則不推薦用于治療腹部有瘢痕的子宮腺肌病患者。因超聲引導下的治療以冷水為介質，治療過程中可起到局部降溫的作用，而磁共振引導以凝膠為介質，局部溫度不能得到滿意控制［11］。

神經損傷為HIFU治療的另一特殊并發癥，在Wang等［12］報道的12例患者中，其中4例在治療過程中出現了針刺樣麻木感，立即停止治療后癥狀消失，術后患者無特殊不適，未行相關處理。

既往曾報道肉眼血尿、尿失禁、膀胱直腸漏、腸穿孔等嚴重并發癥，因完善的腸道準備及適應證的選擇，最近5年未見相關并發癥報道。

綜上所述，HIFU治療子宮腺肌病作為一種無創性治療，其安全性和有效性已得到證實，但導致子宮腺肌病出現相應臨床癥狀的因素很多，治療后緩解程度及緩解時間仍需要長期大量的隨訪數據加以證實。并且已知子宮腺肌病對女性生育能力有極大的不利影響，HIFU治療后生育率是否有所提高，尚需要大數據隨訪分析。HIFU治療后部分緩解效果不理想者尚需要進一步分析，了解治療效果不滿意的影響因素。因此，HIFU治療子宮腺肌病還需要在臨床中積累大量數據進行長期隨訪，以更好地提高治療的安全性及有效性。

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