原發性肝癌的局部消融治療進展*

黃海　于　綜述，黎克全審校（重慶醫科大學生物醫學工程學院/省部共建國家重點實驗室培育基地/重慶市超聲醫學工程重點實驗室/重慶市生物醫學工程學重點實驗室400016）

原發性肝癌的局部消融治療進展*

黃海于綜述，黎克全△審校（重慶醫科大學生物醫學工程學院/省部共建國家重點實驗室培育基地/重慶市超聲醫學工程重點實驗室/重慶市生物醫學工程學重點實驗室400016）

肝腫瘤；原發性；導管消融術；綜述

原發性肝癌（primary hepatic carcinoma，PHC）是我國常見的消惡性腫瘤之一，具有惡性程度高、病情進展快、生存期短的特點，嚴重危害患者的健康和生命質量。其主要病因有病毒性肝炎、肝硬化、黃曲霉素、化學致癌物質和環境等因素。目前最有效的根治性治療手段是肝切除術［1］，但80%的患者發現該病時已屬于中、晚期，且大多數合并有肝硬化、肝功能異常，無法耐受根治性手術，且有較高的術后復發率。近年來興起的腫瘤局部消融治療為肝癌的治療開辟了新的治療方向，與手術切除比較，具有微創、對肝臟功能影響小、簡便、安全、重復性強等優點，為不耐受或不能手術及不愿行手術治療的患者提供了新的治療方法。

原發性肝癌的局部消融治療是利用醫學影像技術對腫瘤進行引導定位，并在腫瘤組織局部予以物理或化學手段殺滅腫瘤的一類治療手段，主要包括射頻消融（radiofrequency ablation，RAF）、冷凍治療、微波固化治療（percutaneous microwave）、激光熱療（laser-induced thermotherapy，LITT）、高強度聚焦超聲（high intensity focused ultrasound，HIFU）等。本文就原發性肝癌的局部消融治療進行綜述。

1　RAF

RAF是將電極針插入體內腫瘤組織內，射頻儀器發出的電磁波進入腫瘤組織，引起局部組織產生高速離子振動摩擦而產熱，局部組織溫度迅速升高到80～110℃，使其發生凝固性壞死，從而殺死腫瘤。主要適應證為：（1）單發腫瘤，最大直徑小于或等于5 cm；或腫瘤小于或等于3個且最大直徑小于或等于3 cm的多發性腫瘤；（2）無脈管癌栓及侵犯鄰近器官的腫瘤；（3）肝功能Child-Pugh A或B，或經內科治療后達到該標準；（4）不能手術切除直徑大于5 cm的單發腫瘤或最大直徑大于3 cm的多發腫瘤，射頻消融可作為姑息性治療或聯合治療的一部分［2］。隨著病灶周圍經線的增大，電極針附近的腫瘤細胞變性、組織碳化，熱量向周圍的傳導減少，使腫瘤組織的完全壞死率降低。隨著腫瘤直徑的增大，完全消融率急劇下降。有臨床研究表明，對于直徑小于或等于3 cm的腫瘤完全消融率可達90%［3］，術后5年生存率與手術切除相媲美［4］。因此，RFA目前主要用于直徑小于或等于3 cm的肝癌［5］。對于直徑3～5 cm的肝癌，目前存在一定的分歧，一是是否可行RFA治療；二是如果行RFA治療，是否需要聯合其他局部治療。有文獻報道，將直徑小于或等于5 cm的肝癌患者隨機分為手術治療組和局部消融治療組，兩組4年生存率分別為64%和67%，兩組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）［6］，但RFA治療具有創傷性更小的優勢，所以消融治療可作為直徑3～5 cm肝癌患者手術切除之外的又一選擇。另有研究發現，對于直徑小于或等于5 cm的肝癌，RAF聯合其他局部治療手段［如經肝動脈介入化療栓塞治療（TACE）］可獲得更高的完全消融率［7］。目前認為消融效果的因素主要有腫瘤大小、位置、門脈癌栓、手術方式等［8］，美國肝臟病學會和中國抗癌協會為此制訂了許多指南［9］。腫瘤的綜合治療是目前治療腫瘤的趨勢所在，系統個體化治療在臨床上越來越受到重視，RFA作為姑息性治療或聯合治療的一部分，在腫瘤的綜合治療中占有主要地位。RFA聯合其他局部治療，具有微創、可重復性、對肝臟損傷較小等優點，可擴大消融范圍，提高完全消融率，從而可減輕腫瘤負荷，緩解癥狀，延長生存期。

2　冷凍治療

冷凍治療是利用超低溫使腫瘤組織快速形成不可逆的凝固性壞死，從而殺滅腫瘤的一種治療方法。早在3 000多年前古埃及就有用冷凍減輕疼痛、控制炎癥和創傷的記載，直到20世紀末，影像技術的進步和新型冷凍設備的發展，冷凍治療得到進一步發展，因其具有微創、簡便安全、可激發免疫功能、疼痛輕、出血少、費用低等優點，在多種實體腫瘤的臨床治療中廣泛應用。早期以液氮為冷凍劑應用臨床，近年來發展的氬氦刀冷凍技術可在影像學技術引導下對肝癌進行治療，利用氬氣快速制冷產生-140℃的超低溫作用于腫瘤組織，使之形成不可逆的壞死區域，然后利用氬氣產生20～40℃的熱效應，從而使腫瘤組織細胞壞死，以達到治療的目的。有研究表明，與傳統的肝癌切除術相比，氬氦刀冷凍治療具有微創、安全性高、對肝臟功能影響小、重復性強等多種優點，可作為治療不能耐受手術或不能手術患者的一種有效手段［10］。與其他局部消融治療（如射頻消融、微波固化治療）相比，氬氦刀冷凍治療在減少腫瘤殘留和轉移、延長生存期、減輕術后疼痛、增強免疫力等方面有明顯優勢［11］。有文獻報道，氬氦刀冷凍治療1年生存率可達81.3%，但氬氦刀冷凍治療作為一種姑息性治療手段，其作用較局限，對于病變臨近大血管、膽管、膈頂等部位的病灶風險較大，需與其他方法聯合，在多種治療手段之間互補，從而取得較好的腫瘤控制率［12］，因此，在中晚期肝癌的臨床治療中氬氦刀冷凍治療可作為一種值得推廣的微創治療技術［13］。

3　PMCT

經皮穿刺瘤內PMCT是在影像學技術的引導下，將微波天線置于腫瘤病灶內，利用腫瘤中的蛋白質、碳水化合物等極性分子和鉀、鈉等離子在微波的作用下產生激烈的震動和轉動，從而產生熱效應，腫瘤組織在短時間內溫度升高到65～100℃，使腫瘤組織發生凝固性壞死［14］。具有凝固性壞死范圍固定、安全可靠、熱效率高、肝功能損傷輕、并發癥少等特點，使其近年來得到迅速發展。有研究表明，對于肝功能較差，不能耐受手術或不能手術的中晚期患者，PMCT可作為綜合治療的手段之一［15］；有文獻報道，PMCT在治療直徑小于3 cm的肝癌療效是值得肯定的，對于直徑大于3 cm或小于5 cm的肝癌仍具有大部分甚至完全熱損毀的療效，對于嚴重肝硬化伴食管靜脈曲張的部分患者，在其他治療手段無明顯效果時，PMCT可作為綜合治療一種選擇［16］。

4　LITT

LITT 又稱激光熱消融，是局部消融治療的方法之一，20世紀80年代Brown首先應用實體腫瘤的治療，之后Hashimoto等將其應用于肝癌的治療。LITT是在醫學影像學技術引導下將導光纖維植入腫瘤組織內，激光通過光導纖維使腫瘤組織溫度迅速升高到70～100℃，發生不可逆的損傷，以達到腫瘤消融的目的。其具有微創、操作簡單、安全可靠、并發癥少等優點。腫瘤組織壞死范圍與治療時間、激光強度等相關，在臨床上，消融范圍超過腫瘤邊緣甚至臨近正常肝臟組織，才能獲得完全消融率。主要適用于直徑小于5 cm不能手術或術后復發的肝癌［17］，獲得了良好的臨床療效，對于直徑大于3 cm的腫瘤則需多光纖、多點、多次的作用，即使這樣也難覆蓋整個病灶；但光導光纖受到血性污染時，能量的傳遞則會迅速下降，壞死范圍也明顯受到影響。有臨床研究表明，LITT聯合TACE治療肝癌，術后1、2、3年生存率分別為92%、68%和40%，并且明顯減少LITT的次數［18］。因此，LITT作為綜合治療的選擇之一，在臨床上充滿前景。

5　HIFU

HIFU利用超聲波穿透性強、方向性強及可聚焦性的特點，體外低能量的超聲波在超聲換能器的作用下聚焦形成高能量的焦點，將聚焦后形成的焦點區域作用于腫瘤組織后可產生熱效應、聲化學效應和機械效應，其中熱效應是主要效應，使治療焦點區域內的組織發生凝固性壞死、變性和凋亡，從而達到治療腫瘤的目的。由于超聲可做到實時成像的特點，在超聲實時引導和監控下的HIFU通過治療系統人為地移動焦點，在體外按照由點-線-面-體的治療方式完成對體內腫瘤的治療，可精確地實時靶向定位，避免在治療過程中因呼吸運動或治療中因體位變化等引起的靶區脫靶。其優點有：（1）非侵入性三維立體適形治療；（2）可用于不同大小和形狀的腫瘤；（3）對臨近組織的大血管無損傷，適用于靠近重要血管的腫瘤治療；（4）安全、效果可靠、可重復、并發癥少。臨床研究表明，HIFU治療大肝癌、毗鄰肝血管的肝癌有不錯的療效，并顯著提高患者生存率［19-20］，但由于肋骨的遮擋，限制了某些部位肝癌的治療。臨床上，常用HIFU聯合其他治療方法治療肝癌，如肝動脈介入治療、經皮肝穿刺瘤內注射無水乙醇（PEI）、局部放療或放射性粒子植入等治療方式，并在臨床上大力開展，并取得了不錯的效果。

5.1HIFU聯合經肝動脈介入治療正常肝臟血液的25%來源于肝動脈，75%來源于門靜脈；然而肝癌90%的血液來源于肝動脈，10%來源于門靜脈，肝癌具有豐富的血流，使得在單一HIFU治療時的局部熱沉積降低，從而影響療效。臨床上對富血供病灶先采取經肝動脈介入治療，目前臨床上主要有TACE或經肝動脈介入栓塞治療（TAE），使腫瘤供減少，治療區碘油的沉積可顯著提高聲阻抗差和聲吸收系數，也可使病灶的邊界在超聲顯現時更加清晰，實時調整治療焦點，準確定位，從而提高HIFU治療有效率；同時HIFU所產生的高溫對TACE/TAE使用的藥物也存在協同作用。有文獻報道，TACE聯合HIFU治療肝癌與單純TACE治療相對比，6個月、1年生存率分別為 80.4%、85.4%和 42.9%、13.2%（P=0.002），平均減少腫瘤大小占治療前腫瘤體積的比例在治療后1、3、6和12個月，分別為28.6%、35.0%、50.0%、50.0%和4.8%、7.7%、10.0%、10.0%（P＜0.01），平均生存時間分別為11.3、4.0個月（P=0.004）［21］，已有一項meta分析的支持［22］。因此，肝動脈介入治療聯合HIFU可作為治療原發性肝癌新的治療手段。

5.2HIFU聯合PEIPEI注射主要用于小肝癌的治療。由于大肝癌多為非均勻實質性的腫瘤組織，且常有纖維分隔，阻礙了乙醇的彌散，同時豐富的血流使乙醇濃度稀釋，降低了乙醇對腫瘤組織的毒性，因而單純應用PEI治療大肝癌的效果較差。PEI聯合HIFU治療大肝癌，HIFU在治療的同時對腫瘤組織內的纖維間隔造成破壞［23］，乙醇在腫瘤組織內易于擴散，使腫瘤能夠更充分地被殺滅，同樣的治療效果乙醇的用量將會明顯減少，同時也能降低對肝臟功能的損傷。有臨床表明，PEI聯合HIFU治療肝癌的6個月和1、2年生存率分別為95.5%、82.5%、60.5%，患者的臨床癥狀得到明顯改善，其生活質量顯著提高［24］。二者聯合治療肝癌相互揚長避短、互為補充，提高了中晚期肝癌治療效率及能量沉積，從而獲得更好的腫瘤控制率。

5.3HIFU聯合放療或放射性粒子植入術隨著放射學的不斷發展，立體定向放療技術逐漸用于肝癌的臨床治療。立體定向放療采用多角度、多照射野等方式大幅度提高了腫瘤靶區劑量，而周邊正常肝組織的劑量較少，不僅能提高了殺滅腫瘤程度，還能很好地保護病灶周邊正常的肝臟組織，提高了治療的安全性［25］。但在臨床治療中，腫瘤中央區域由于血流灌注、含氧情況、細胞增殖等均相對周邊區域下降，易產生放射耐受而使腫瘤殘留。腫瘤中央區域血流灌注較周邊區域減緩，更有利于HIFU的熱量沉積，從而獲得有效的消融。金成兵等［26］研究表明，HIFU聯合立體定向放療可作為治療原發性肝癌的一種安全、有效的治療方法。另有臨床研究表明，2種治療方法聯合在提高腫瘤局部控制率、增強患者機體免疫功能的同時，還能減少放射性肝病等發射新治療并發癥的發生［27］。因此，HIFU聯合立體定向放療可作為原發性肝癌的有效治療手段之一。

放射性核素125I的半衰期為59.6 d，把125I粒子植入病灶時，可持續發射出低能量的X射線和γ射線，在半衰期內，局部組織吸收劑量可達160～180 Gy，從而破壞腫瘤組織［28］。放射性核素125I殺傷范圍為1.7 cm，隨著距離的增加，劑量急劇衰減，正常組織只能接受到很少的能量，約為腫瘤受量的25%以下，即達到了治療腫瘤的目的，也保護了正常組織，同時無放射性肺炎、肝功能損害、骨髓抑制等常見的放化療并發癥［29］。有臨床研究表明，放射性粒子植入對于門脈癌栓也有一定的療效，同時還具有很好的止痛效果，對患者晚期生活質量也有一定改善［30］。HIFU聯合放射性粒子125I治療原發性肝癌利用HIFU對腫瘤細胞的破壞作用和125I粒子半衰期長、低能量、持續殺傷腫瘤的特點，即最大限度地保護正常肝臟功能，也保障了病灶治療的徹底性，減少術后復發。但目前HIFU聯合放射性粒子125I治療原發性肝癌遠期效果缺乏前瞻性研究，尚無統一的標準及公認的治療規范和療效判斷標準，仍需臨床進一步研究［31］。

綜上所述，隨著各種局部消融技術的發展，系統個體化治療在臨床上越來越受到重視，針對無手術機會、不能耐受或不愿接受手術治療的肝癌患者，多種局部治療手段的聯合將是未來臨床上治療肝癌的趨勢。HIFU作為近年來蓬勃發展新的局部消融技術，具有非侵入性、創傷小、定位準確、能很好地保留肝臟功能、可重復性高等優點，與其他治療手段相結合，在臨床上治療原發性肝癌有著很好的應用前景。

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（2015-12-19

2016-01-05）