乳腺癌保乳術后APBI的研究進展*

雷雙奕　綜述，陳曉品審校（重慶醫科大學附屬第一醫院腫瘤科，重慶400016）

乳腺癌保乳術后APBI的研究進展*

雷雙奕綜述，陳曉品△審校（重慶醫科大學附屬第一醫院腫瘤科，重慶400016）

乳腺腫瘤/放射療法；乳腺腫瘤外科學；保乳手術；加速部分乳腺照射；綜述

乳腺癌是原發于乳腺腺上皮組織的惡性腫瘤，其發病率在女性惡性腫瘤中長期占據榜首，晚期乳腺癌更會出現全身轉移而危及生命，嚴重影響了廣大女性的身心健康。目前針對乳腺癌的治療方法包括手術治療、放療、化療、內分泌治療、靶向治療、生物治療等。對于腫瘤大小為T1或T2分期、腫瘤與乳房體積比例適當、術后能保持良好乳房外形、部分經新輔助化療或術前內分泌治療能充分降期的患者［1］，可行保乳手術+放射治療來達到和傳統手術同樣的效果，最大限度地保留了乳房，提高了患者的生活質量。

傳統保乳術主要是切除原發灶和清掃腋窩淋巴結，術后需常規行放療來消除局部殘留微小癌灶以控制局部復發率。目前主要的放療方式為全乳腺放療（WBI），包括照射患者剩余乳房及胸壁。通常照射劑量為45～50Gy，周期為5～6周，照射過程中及照射后可能發生放射性肺炎、心肌損傷、上肢和乳腺水腫、臂叢神經損傷、皮下纖維化、肋骨骨折等急慢性并發癥，因而WBI有放療周期長、放療損傷多等不足。加速部分乳腺照射（APBI）是在較短時間內給予部分乳腺較高的照射劑量，以達到控制局部復發率的目的。因治療時間短、不良反應小，其作為一種新型放療技術正逐步受到關注。

1　APBI的理論基礎

盡管保乳術切除了肉眼可見的全部腫瘤，但術后仍有一部分患者復發，可假設術后瘤床周圍一定區域仍殘留有微小癌灶。早在20世紀有學者就觀察到在保乳術后復發患者中，與原發灶在同一象限占75%，與原發灶不同象限占25%；對于觀察到保乳術后切緣陽性的患者，若及時給予局部照射，其局部復發率不受影響。根據上述假設及實際觀察，可認為保乳術后的復發多與術后緊鄰瘤床的微小癌灶有關。后續放療時，則僅需在瘤床及緊鄰瘤床的周邊組織施以照射即可達到治療的目的。另外，放療對腫瘤的作用存在劑量-效應關系，單次大劑量照射有利于腫瘤局部控制率的提高。通常組織接受的總劑量=每次照射劑量×照射次數，在有效且并發癥較小的情況下，若保持總劑量不變，是否可通過增加每次照射劑量從而減少照射次數，縮短患者總的治療時間，使部分患者不必接受長時間全乳照射成了放射科醫生的研究課題。APBI的概念也由此而來。

2　APBI的適應人群

并非所有患者都適合APBI，曾有學者比較了乳腺癌單純象限切除術與術后加行輔助放療的局部復發率，發現前者明顯高于后者，而單純象限切除的范圍為瘤床周圍2～3 cm，正好與APBI的靶區范圍一致，但進一步對大于65歲的亞組分析，發現單純象限切除與術后輔助放療的局部復發率相當，提示APBI可能更適合老年患者。而行單純象限切除的患者中，雌激素受體陽性者局部復發率（local recurrence rate，LRR）更低，這也提示如果對患者加以篩選，有可能取得與WBI同樣的效果［2］。在病理方面，早在1987年，英國Christie Hospital的Ⅲ期臨床試驗便證實了對于浸潤性導管癌的患者，APBI組與WBI組在局部復發率上無明顯差異，但對于浸潤性小葉癌和導管內癌患者，APBI組的局部復發率明顯增高。其他與局部復發相關的因素還有切緣、基因型、淋巴結等。美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）推薦適合行APBI的患者為：年齡大于或等于60歲、病理為浸潤性導管癌或其他預后良好的亞型、無BRCA 1/2突變、切緣陰性、T1N0ER（+）的單灶性初次手術乳腺癌患者［3］。此外，歐洲放射腫瘤學會［4］、美國放射腫瘤學會［5］、美國近距離治療協會［6］等都對擬行APBI的患者制訂了篩選標準。各標準雖有細微差異，但總的來說，目前APBI的適合人群為早期、低危的患者。

3　APBI現有放療方式

APBI主要有內照射和外照射2種方式。內照射包括組織間插植放療（interstitial brachytherapy，IBT）、氣囊導管腔內近距離放療（balloon intracavity brachytherapy，BIBT）、術中放療（intraoperative radiotherapy，IORT）；外照射包括三維適形放療（3-dimensional conformal radiation therapy，3DCRT）、適形調強放療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）、容積弧形調強（volumetricmodulated arc therapy，VMAT）等。

3.1IBTIBT是最早應用于APBI的技術之一。方法為將放射性粒子短暫（如192Ir、60Co）或永久（如125I、103Pd）植入原發腫瘤、腋窩、鎖骨等多個治療點，利用核素釋放的能量來殺滅腫瘤。短暫植入的粒子能量較高，劑量為34Gy/ 10 f/5 d或32 Gy/8 f/4 d，永久植入的粒子能量稍低，PTV處方劑量為周邊最小90 Gy。Budapest試驗報道了IBT 與WBI的10年觀察結果：258例保乳術后患者隨機分為兩組，分別接受IBT和WBI治療，中位隨訪10.2年，IBT組與 WBI組的局部復發率為5.9%和 5.1%（P= 0.77），二者總生存率（overall survival，OS）、乳癌相關生存率（breast cancer-specific survival，CSS）和無瘤生存率（disease-free survival，DFS）均無明顯差異，而在美容效果上IBT組明顯優于WBI組（81%vs63%）［7］。2年后另一項配對分析結果出爐：1980～2012年共入組3 009例患者，分別接受IBT和WBI治療，10年后兩組在LRR（4%vs 4%）、OS（75%vs 83%）、DFS（91%vs 93%）和美容效果（95%vs 94%）上均無明顯差異［8］。正在進行中的大型Ⅲ期臨床試驗（GEC-ESTRO APBI）是正在進行中的大型Ⅲ期臨床試驗，來自12個治療中心共1 170例患者將接受IBT或WBI治療，預計完成時間為2019年。雖然在美容效果上IBT的初期研究結果良好，但IBT各粒子之間導致的劑量熱點容易發生皮膚毛細血管擴張、脂肪壞死、疼痛和感染等并發癥，放療期間需常規抗感染治療。影響IBT的因素為劑量均勻性、皮膚劑量、同側乳腺劑量等。參考正在進行的大型Ⅲ期隨機對照試驗（RTOG-0413），認為IBT的影響因素及劑量限制為：（1）劑量均勻性：劑量均勻性指數（dose homogeneity index，DHI）＞0.75，V150%≤70 cm3，V200%≤20 cm3；（2）皮膚：皮膚Dmax≤100%；（3）同側乳腺：50%≤V≤60%；（4）靶區：≥90%的處方劑量覆蓋大于或等于90%的PTV。目前IBT的Ⅲ期臨床試驗數量不多，還需大量研究證實其可行性。

3.2BIBTBIBT是在手術殘腔中裝入有放射源的球囊以實現近距離照射，放射源通過單通道或多通道導管固定于球囊內，一般選擇192Ir，通常劑量為34 Gy/10 f/ 5 d。目前主要包括Mammosite、Xoft Axxent ElectronicBrachytherapy、SenoRx Contura等設備及球囊與組織間插植技術相結合的設備如Strut Adjusted Volume Implant、Clear Path等。Vargo等［9］使用BIBT技術對患者進行了治療，中位隨訪5.5年，其5年及7年OS為89%、86%，CSS為100%、99%，7年粗略局部復發率為2.5%，皮膚毒性如毛細血管擴張癥的1、3、5年發病率分別為7%、24%、33%。93.4%的患者有良好的乳房美容效果，僅1例出現遠處轉移。另一個為期3年的4期臨床試驗也表明，使用BIBT進行照射的342例患者，在取得良好美容效果的同時也得到了較高的局部控制率和較低的毒性反應［10］，但目前尚無BIBT與WBI的對照試驗。BIBT是在IBT的基礎上發展而來，早在2002年Mammosite就被美國食品藥品管理局（FDA）批準應用于臨床，經過十多年發展技術日趨成熟。因其只需調整球囊與手術殘腔的匹配度及放射源與球囊的對稱性，較IBT創傷更小、操作更簡單，從而得到更多臨床醫生的青睞。影響BIBT的主要因素及要求其限制劑量為：（1）組織球囊順應性：囊內氣體或液體體積/PTV＜10%；（2）球囊對稱性：球囊偏離預期大小小于或等于2 mm；（3）球囊距皮膚表面最小距離：理想情況下大于或等于7 mm，若皮膚Dmax≤145%，可放寬至5～7 mm；（4）同側乳腺：V150% ≤50 cm3、V200%≤10 cm3、50%≤V≤60%；（5）靶區：≥90%的處方劑量覆蓋大于或等于90%的PTV（包括囊內氣體或液體體積）。同IBT一樣，BIBT的主要并發癥也包括局部血腫、乳腺小梁增生、脂肪壞死、皮膚隆起或凹陷等［11］，因球囊距皮膚距離要求至少大于5 mm，所以BIBT不適合乳房較小的患者。如果患者皮下有積液如血腫等，積累的液體對PTV的劑量有著相當大的負面影響，若臨床出現此種情況，需謹慎制訂治療計劃［12］。

3.3IORTIORT為一種在術中即完成照射的技術，方法是在直視下予殘留組織一次性大劑量照射，照射完畢后再關閉殘腔。也可用于外照射后增量部分的照射。IORT包括術中電子線放射治療（intraoperative radiotherapy with electron，ELIOT）、50 kV X射線放射治療和后裝治療，主要設備有Dedicated Linac、Novac 7、Mobetron、intrabeam等。照射靶區為瘤床周圍1～2 cm，劑量多為21 Gy，照射時間數分鐘至數十分鐘不等。每1 000例患者可節省約300～400萬美元，治療費用明顯降低［13］。TARGIT-A是目前研究IORT最大的前瞻性Ⅲ期臨床試驗，已于2012年完成。11個國家共3451例早期乳癌患者分別接受50kV X射線和WBI治療，其中IORT組中15.2%的患者因術后病理提示高危而接受了WBI。中位隨訪時間2年5個月（12～52個月），IORT與WBI的5年LRR分別為3.3%和1.3%（P=0.042）。死亡率分別為2.6%和1.9%，差異無統計學意義（P=0.56），但IORT的非乳腺癌病死率較低（分別為1.4%、3.5%，P=0.008 6）［14］。TARGIT-A對兩組患者放療后不良反應的初步觀察結果顯示，IORT組和WBI組在纖維化、乳房回縮、皮膚潰瘍、色素沉著、淋巴水腫的疼痛方面比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），IORT發生毛細血管擴張的概率明顯小于WBI組［15］。進一步亞組分析，單純IORT組、IORT+WBI組、單純WBI組纖維化的發生率為5.9%、37.5%、18.4%；毛細血管擴張癥的發生率為0、17.5%、17.7%。Veronesi等［16］也完成了一項比較ELIOT與WBI的隨機試驗，入組1 305例患者，中位隨訪時間5.8年，ELIOT組有35例患者局部復發，WBI組為第4位，二者OS比較，差異無統計學意義（P＞0.05），在皮膚毒性方面ELIOT組明顯低于WBI組。初步研究表明，IORT應用于嚴格篩選的早期乳癌患者是安全有效的，但應用于臨床前仍需更長的隨訪結果。IORT同樣存在劑量分布不均勻的問題（每加深1 cm劑量衰減5～7 Gy）［17］，且對外科醫師及手術室要求高，準備工作復雜，還有嚴格的篩選標準，在國內只有少數醫院能開展和進行研究，這使得IORT有一定的局限性。

3.43DCRT、IMRT及VMAT放療3DCRT和IMRT 是21世紀放療的新方向，是通過在CT圖像上勾畫出靶區，并從多個方向照射，從而使靶區與處方劑量分布高度適形。而IMRT可逆向計算第2次線束來改變加速器原有線束的劑量率，從而使劑量在腫瘤內的分布較3DCRT更加均勻。不僅用于各種腫瘤的常規外照射，也用于APBI的外照射中。Rodriguez等［18］觀察了同樣應用3DCRT時APBI與WBI的療效：將102例患者隨機分為兩組，分別接受APBI-3DCRT和WBI，劑量分別為37.5 Gy/10 f/5 d，每天3次和48 Gy/24f/，每天1次，部分WBI患者給予10 Gy瘤床補量。中位隨訪5年，兩組均未出現局部復發，在生存率、美容效果和遠期皮膚毒性上比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），照射后患側乳房的彈性優于WBI組。而在RAPID多中心隨機研究中，研究者比較了APBI-3DCRT和WBI的美容效果及放療毒性反應，入選2 135例患者，隨機接受APBI-3DRT和WBI，中位隨訪時間36個月，APBI組3年美容效果明顯優于WBI組；Ⅲ級皮膚毒性反應兩組均罕見，但APBI組Ⅰ～Ⅱ級皮膚毒性反應的發生率明顯高于WBI組［19］。意大利佛羅倫薩大學則進行了APBI-IMRT與WBI的首次隨機對照研究：2005～2013年共520例符合要求的早期乳癌患者隨機分為兩組，分別接受50 Gy/25 f，局部補量10 Gy/5 f的WBI和30 Gy/5 f的IMRT治療，中位隨訪5年，同側腫瘤復發率（ipsilateral breasttumourre currences，IBTRs）均為1.5%，5年OS分別為WBI96.6%、IMRT 99.4%［20］。在急慢性放療毒性反應和美容效果上，APBI-IMRT均優于WBI；另有研究顯示，＜5 Gy時，APBIIMRT和WBI的肺組織暴露沒有明顯差異；在中、高劑量時，APBI-IMRT肺的暴露則大幅下降；腫瘤靠近左內側時，IMRT雖然在2.5～5 Gy劑量暴露了更多肺組織，但顯著減小了高劑量的心臟毒性，左乳癌患者將因此受益［20-21］。對于隆胸之后行保乳術的患者，利用3DCRT與IMRT進行APBI的初期臨床效果良好［22］。VMAT是目前世界上最先進的放療設備之一，其不但能完成3DCRT的高度適形及IMRT的分布均勻，還可以調整放射線在腫瘤內部的強弱，照射時間短（1.5±0.2）min［23］，每次治療均可立即獲得三維電腦掃描圖像并精確定位。已有研究顯示，對于部分乳腺照射的患者，無論是劑量分布均勻性、心臟受量、同側肺組織所受劑量還是因呼吸運動導致的放療誤差，VMAT均優于3DCRT等放療技術［24］。但目前尚無VMAT應用于APBI的臨床研究數據。RTOG-0413是正在進行中的大型Ⅲ期隨機對照試驗，于2005年啟動，參照了多個臨床Ⅱ期試驗結果，主要比較IBT、BIBT、3DCRT與WBI的療效和毒性反應，計劃入組達4 214例，有望在近年得出試驗結果。參考RTOG 0413，APBI外照射的影響因素與劑量限制為：（1）同側乳腺V≥50%≤60%、V100%≤35%，對側乳腺Dmax≤3%；（2）同側肺V30%＜15%，對側肺V5%＜15%；（3）心臟（右乳癌）V5%＜5%，心臟（左乳癌）V5%＜50%；（4）甲狀腺Dmax≤3%；（5）靶區Dmax≤120%，≥90%的處方劑量覆蓋大于或等于90%的PTV。與近距離放療相比，外照射具有操作非侵入性、感染機會少、劑量分布均勻、形成血腫概率低、適用范圍廣等優點，且擁有更小LRR［25］；與WBI相比，又顯著降低了正常組織的受量。但目前仍缺乏大量Ⅲ期臨床試驗的數據支持，尚不能在臨床普及。綜上所述，APBI與WBI相比具有以下優點：（1）靶區明顯縮小，降低放療損傷；（2）療程顯著縮短，使更多的患者易于接受；（3）簡便易行，減輕放療工作，提高設備利用率；（4）減少放療費用；（5）可與含表柔比星的化療方案更好銜接，防止同步放化療帶來心臟毒性的增加。但APBI仍處于臨床試驗階段，對患者有著嚴格的入選標準。目前關于APBI的報道多為臨床Ⅱ期試驗，近年來已有多項比較WBI與APBI療效的Ⅲ期臨床試驗陸續啟動，GEC-ESTRO和RTOG 0413則是最受關注的2項試驗。多數現有臨床試驗認為，APBI的局部復發率與WBI相當或稍高，美容效果無差異或稍好于WBI，但皮膚毒性、血腫和脂肪壞死等放療并發癥較WBI常見，可能與不同的治療方式，治療者和患者入選標準有關。因此2015年第1版《NCCN乳腺癌指南》對APBI的支持意見為：APBI較為方便，有利于交通不便的患者使用；反對意見為：可能放療不良反應大，缺乏長期局部復發的數據。作為新興的放療方式，APBI在治療時間、安全性、美容效果等方面展現出優勢，但目前仍缺乏足夠的長期研究。根據現有結果還不能對APBI的遠期有效性、安全性和放療方式做出明確的定奪，仍需要其他正在進行的實驗提供數據［26］，對于擬行APBI的患者，除了嚴格入選外，還應充分告知患者其與WBI比較的優缺點，以指導患者做出合理的選擇。

［1］中國抗癌協會乳腺癌專業委員會.中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范（2013版）［J］.中國癌癥雜志，2013，23（8）：637-684.

［2］Ursaru M，Jari I，Negru D，et al.Local and distant recurrences——a comparative study on conservative and radical surgery for breast cancer［J］. Chirurgia（Bucur），2015，110（1）：38-42.

［3］NCCN.NCCN clinical practice guidelines in oncology［EB/OL］.（2015-03-12）［2015-06-11］.http：//www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp#breast.

［4］Leonardi MC，Maisonneuve P，Mastropasqua MG，et al.Accelerated partial breast irradiation with intraoperative electrons：using GEC-ESTRO recommendations as guidance for patient selection［J］.Radiother Oncol，2013，106（1）：21-27.

［5］Jawad MS，Shah C，Wilkinson JB，et al.Seven-year outcomes following accelerated partial breast irradiation stratified by ASTRO consensus groupings［J/OL］.（2015-04-01）［2015-06-05］.http：//www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/25844825.doi：10.1097/COC.0000000000000190.

［6］Shah C，Vicini F，Wazer DE，et al.The American brachytherapy society consensus statement for accelerated partial breast irradiation［J］.Brachytherapy，2013，12（4）：267-277.

［7］Polgár C，Fodor J，Major T，et al.Breast-conserving therapy with partial or whole breast irradiation：ten-year results of the Budapest randomized trial［J］. Radiother Oncol，2013，108（2）：197-202.

［8］Wobb JL，Shah C，Chen PY，et al.Brachytherapy-based accelerated partial breast irradiation provides equivalent 10-year outcomes to whole breast irradiation：a matched-pair analysis［J/OL］.（2015-03-27）［2015-06-20］. http：//www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25822231.doi：10.1097/COC. 0000000000000082.

［9］Vargo JA，Verma V，Kim H，et al.Extended（5-year）outcomes of accelerated partial breast irradiation using Mammo Site balloon brachytherapy：patterns of failure，patient selection，and dosimetric correlates for late toxicity［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2014，88（2）：285-291.

［10］Cuttino LW，Arthur DW，Vicini F，et al.Long-term results from the contura multilumen balloon breast brachytherapy catheter phase 4 registry trial［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2014，90（5）：1025-1029.

［11］Ibrahim NB，Anandan S，Hartman AL，et al.Radiographic findings after treatment with balloon brachytherapy accelerated partial breast irradiation［J］.Radiographics，2015，35（1）：6-13.

［12］Bhatt AD，Barry PN，Sowards KT，et al.Negative effect of seroma on breast balloon brachytherapy dosimetry［J］.Pract Radiat Oncol，2014，4（1）：e1-5.

［13］Shah C，Badiyan S，Khwaja S，et al.Evaluating radiotherapy options in breast cancer：does intraoperative radiotherapy represent the most costefficacious option？［J］.Clin Breast Cancer，2014，14（2）：141-146.

［14］Vaidya JS，Wenz F，Bulsara M，et al.Risk-adapted targeted intraoperative radiotherapy versus whole-breast radiotherapy for breast cancer：5-year results for local control and overall survival from the TARGIT-A randomised trial［J］.Lancet，2014，383（9917）：603-613.

［15］Sperk E，Welzel G，Keller A，et al.Late radiation toxicity after intraoperative radiotherapy（IORT）for breast cancer：results from the randomized phaseⅢtrial TARGITA［J］.Breast Cancer Res Treat，2012，135（1）：253-260.

［16］Veronesi U，Orecchia R，Maisonneuve P，et al.Intraoperative radiotherapy versus external radiotherapy for early breast cancer（ELIOT）：a randomised controlled equivalence trial［J］.Lancet Oncol，2013，14（13）：1269-1277.

［17］Silverstein MJ，Fastner G，Maluta S，et al.Intraoperative radiation therapy：a critical analysis of the ELIOT and TARGIT trials.Part 2-TARGIT［J］. Ann Surg Oncol，2014，21（12）：3793-3799.

［18］Rodriguez N，Sanz X，Dengra J，et al.Five-year outcomes，cosmesis，and toxicity with 3-dimensional conformal external beam radiation therapy to deliver accelerated partial breast irradiation［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2013，87（5）：1051-1057.

［19］Olivotto IA，Whelan TJ，Parpia S，et al.Interim cosmetic and toxicity results from RAPID：a randomized trial of accelerated partial breast irradia-tion using three-dimensional conformal external beam radiation therapy［J］. J Clin Oncol，2013，31（32）：4038-4045.

［20］Wu S，He Z，Guo J，et al.Dosimetric comparison of normal structures associated with accelerated partial breast irradiation and whole breast irradiation delivered by intensity modulated radiotherapy for early breast cancer after breast conserving surgery［J］.Clin Transl Oncol，2014，16（1）：69-76.

［21］Merino Lara TR，Fleury E，Mashouf S，et al.Measurement of mean cardiac dose for various breast irradiation techniques and corresponding risk of major cardiovascular event［J］.Front Oncol，2014，4：284.

［22］Lei RY，Leonard CE，Howell KT，et al.External beam accelerated partial breast irradiation yields favorable outcomes in patients with prior breast augmentation［J］.Front Oncol，2014，4：154.

［23］Qiu JJ，Chang Z，Horton JK，et al.Dosimetric comparison of 3D conformal， IMRT，and V-MAT techniques for accelerated partial-breast irradiation （APBI）［J］.Med Dosim，2014，39（2）：152-158.

［24］Essers M，Osman SO，Hol S，et al.Accelerated partial breast irradiation （APBI）：are breath-hold and volumetric radiation therapy techniques useful？［J］.Acta Oncol，2014，53（6）：788-794.

［25］Shah C，Lanni T，Wilkinson JB，et al.Cost-effectiveness of 3-dimensional conformal radiotherapy and applicator-based brachytherapy in the delivery of accelerated partial breast irradiation［J］.Am J Clin Oncol，2014，37（2）：172-176.

［26］Lehman M，Hickey BE，Francis DP.Partial breast irradiation for early breast cancer［J］.Cochrane Database Syst Rev，2014，6：CD007077.

10.3969/j.issn.1009-5519.2016.11.022

A

1009-5519（2016）11-1664-05

重慶市衛生局科研資助項目（2015MSXM012）。
△

，E-mail：cxp640910@163.com。

（2016-02-01）