成人復發/難治性急性髓系白血病治療現狀及進展

陳　旭綜述，王　利審校（重慶醫科大學附屬第一醫院血液內科，重慶400016）

成人復發/難治性急性髓系白血病治療現狀及進展

陳旭綜述，王利△審校（重慶醫科大學附屬第一醫院血液內科，重慶400016）

白血病，髓樣，急性；復發；難治病；藥用制劑；綜述

急性髓系白血病（AML）是目前發病率最高的白血病類型，目前只有急性早幼粒細胞白血病（APL）治療效果相對較為理想，而其他非APL的AML患者，雖經傳統標準的蒽環類藥物聯合阿糖胞苷（Ara-C）誘導化療，完全緩解（CR）率可達50%～80%，但仍有相當一部分患者出現難治或復發，5年總生存率（OS）不足20%。本文結合最近幾年相關文獻簡單總結了成人復發/難治性AML的治療現狀，并就一些分子靶向藥物、免疫調節劑等新藥研發進展進行綜述。

1　診斷標準

針對復發/難治性AML，為了更好地判斷疾病的預后及指導臨床醫生的治療，國內外學者相繼提出了各種診斷標準，但至今國際上尚無統一的診斷標準。目前，國內被廣泛推廣應用的是2011年中華醫學會血液分會公布的《AML（復發/難治性）中國診療指南》，其具體診斷標準［1］如下。

1.1復發性AMLCR后外周血重新出現白血病細胞或骨髓原始細胞大于5%（排除其他原因如鞏固化療后骨髓重建等）或出現髓外白血病細胞浸潤。已獲得細胞遺傳學或分子學CR的患者在出現CR前的特征性異常。1.2難治性AML（1）經標準方案誘導化療2個療程后仍未獲得CR；（2）第1次CR后6個月內復發（早期復發）者；（3）第1次CR后6個月后復發（晚期復發），經原方案再誘導化療失敗者；（4）出現2次或2次以上復發者；（5）髓外白血病持續存在。

2　治療現狀

對于AML的治療，傳統標準方案為首先予以Ara-C聯合蒽環類藥物行誘導緩解治療，一旦獲得CR，繼之反復大劑量Ara-C鞏固強化治療或進行造血干細胞移植。但對于復發/難治性白血病，目前尚無統一的標準治療方案。

2.1聯合化療

2.1.1使用非交叉耐藥化療藥物組成新的聯合化療方案如將傳統的柔紅霉素改為去甲氧柔紅霉素（IDA）、阿克拉霉素（Acla）、米托蒽醌或加用原治療方案中未用過的藥物如高三尖杉酯堿（HHT）、氟達拉濱（Flu）、依托泊苷等。

2.1.2中、大劑量Ara-C聯合一線藥物或新藥利用其不同作用機制協同作用增強化療效果。

2.1.3預激方案利用粒細胞集落刺激因子（G-CSF）使處于G0/G1期的細胞進入增殖期，有利于化療藥物將其殺滅。

對于復發/難治性AML患者，在選擇具體化療方案時，應綜合考慮患者的年齡、全身狀況及早、晚期復發等因素。下面主要介紹以下2類常用聯合化療的新藥。

2.1.3.1核苷酸類似物Flu是研究得較多的一種核苷酸類似物，目前Flu與Ara-C、G-CSF組成的FLAG方案已經廣泛用于AML患者的挽救性化療，并取得了良好的療效。氯法拉濱（Clo）為新一代嘌呤核苷類似物，通過抑制核苷酸還原酶和DNA聚合酶來抑制癌細胞增殖。Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗結果表明，Clo對復發/難治性AML有較高的治療活性。Faderl等［2］進行的Ⅲ期隨機對照臨床研究比較了Clo聯合Ara-C與單用Ara-C對320例復發/難治性AML患者的療效，結果表明聯合化療組的總體緩解率（ORR）明顯高于單用Ara-C組（46.9%vs.22.9%），顯示了Clo在治療復發/難治性AML中的療效較佳。但是Roberts等［3］報道了84例復發/難治性AML和骨髓增生異常綜合征（MDS）患者，應用Clo單藥或聯合Ara-C治療，ORR僅為21%，而30 d死亡率卻高達21%，顯示了其低有效性和高死亡率。上述研究表明，Clo對復發/難治性AML有一定的療效，但具體療效及其安全性如何尚需更多的大樣本臨床研究來證實。

2.1.3.2去甲基化藥物地西他濱（DAC）是目前研究最為明確的一種去甲基化藥物，現較多的應用于MDS患者的治療，國外已有多個臨床研究提示DAC聯合其他化療藥物治療AML安全有效。國內方寶枝等［4］報道了應用DAC治療15例成人AML患者，每天應用DAC 20 mg/m2單藥治療，連用5 d，結果顯示CR 3例，部分緩解（PR）5例，ORR為53.3%。這15例患者中12例屬于復發/難治性AML患者，其中6例有效，有效率50.0%。朱成英等［5］報道了應用DAC聯合改良CAG方案（DAC 20mg/m2，第1～5天；Acla20mg，第1～5天；Ara-C 100 mg，每12小時1次，第1～5天；G-CSF 150 μg，每12小時1次，第0天至中性粒細胞大于2.0×109L-1）治療10例復發/難治性AML患者。1個療程后，CR 7例，PR 1例，未緩解（NR）2例，ORR為80%。主要不良反應為骨髓抑制，但都容易控制。結果顯示，DAC聯合改良CAG方案治療復發/難治性AML的療效良好，且安全性高，值得臨床上進一步研究。此外還有DAC聯合HA（Ara-C＋HHT）、HAG （Ara-C+HHT+G-CSF）等方案治療AML的多個臨床報道。

2.2逆轉白血病細胞多藥耐藥部分AML患者在治療過程中出現難治或復發的一個重要原因是大多都存在多藥耐藥，若能有效逆轉多藥耐藥，將極大地提高其治療效果。臨床上常用的逆轉措施主要包括以下2種。（1）耐藥逆轉劑：從近年來臨床試用及實驗研究看，效果比較肯定的主要有環孢霉素與奎寧2種；（2）克服耐藥其他途徑：如新的蒽環類藥物（通透性較柔紅霉素強10倍，排出下降10倍），脂質體包裹的柔紅霉素和一些生物學相關因子等。脂質體柔紅霉素因有脂質體包裹，具有靶向性，可逃避免疫系統及巨噬細胞的識別和清除，延長血液循環時間，從而提高腫瘤組織中的藥物濃度，且全身毒性低。

2.3造血干細胞移植（HSCT）目前HSCT仍是根治復發/難治性AML的唯一手段，鑒于復發/難治性AML緩解率低、生存期短、預后差的特點，對于有合適供者、一般情況可耐受、經濟條件允許的患者，應盡早行異基因造血干細胞移植（allo-HSCT）。HSCT可通過大劑量預處理及移植物抗白血病（GVL）效應來殺傷和清除白血病細胞。目前，allo-HSCT治療復發/難治性AML取得了較好的療效，國內外多家移植中心相繼報道了該方面的嘗試。國外Nemecek等［6］報道了58例復發/難治性AML患者行allo-HSCT，移植前處于緩解狀態的患者，5年無白血病生存（LFS）為58%，但是移植前處于未緩解狀態下的患者LFS較低，且復發率高。國內王靜波等［7］報道了45例復發/難治性AML患者行allo-HSCT，其中有29例存活，3年OS及無病存活率分別為62.6%、60.2%。另外，供者淋巴細胞輸注是誘發GVL強而有效的過繼性細胞免疫治療方法，該項技術的開展極大地減少了移植后分子水平的復發。

3　新藥研發新進展

3.1組蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制劑HDAC抑制劑可通過多種途徑阻滯細胞周期、促進細胞分化和誘導細胞凋亡，且可逆轉耐藥。已有研究明確顯示，HDAC抑制劑丙戊酸可以抑制表達有與耐藥相關蛋白分子的細胞系生長，現丙戊酸與維A酸類藥物聯合使用以克服耐藥發生已經被廣泛應用于AML患者，取得了良好療效。另一種HDAC抑制劑伏林司他（vorinostat），Ⅰ期臨床試驗表明，其對復發/難治性AML及MDS患者有效，隨后Gareia-Manero等［8］進行的伏林司他聯合Ara-C和IDA治療初發AML的Ⅱ期臨床研究顯示，伏林司他可提高CR率及總反應率，尤其在具有高危復發因素的5/7號染色體畸變和FMS樣酪氨酸激酶3（FLT3）基因突變的患者中，CR率有提高的趨勢，提示伏林司他可能提高復發性AML患者的療效，可進一步深入觀察。HDAC抑制劑有望成為復發/難治性AML治療的新手段。

3.2FLT3抑制劑具有FLT3基因突變的AML患者，誘導治療的CR率與其他AML相近，但迅速復發是其最突出的特征，一旦復發很難再次緩解，故對于該類患者推薦一旦緩解應盡快行移植治療。但對于移植不能耐受的患者，FLT3抑制劑是一種較好的選擇。

來妥替尼（lestaurtinib），Levis等［9］進行了一項用來妥替尼治療118例具有FLT3突變的AML患者的隨機對照研究，結果表明，來妥替尼組與對照組相比較，CR率和2年OS率均有所提高，2年累計復發率有所下降。目前來妥替尼已進入Ⅲ期臨床試驗，主要用于復發/難治性AML的挽救性治療。

quizartinib（AC220）是第二代FLT3抑制劑，更具選擇性和高效性，Fathi等［10］報道了單用AC220治療AML患者，FLT3陽性患者ORR為56%，而FLT3陰性患者ORR僅為20%。Cortes等［11］報道的一項Ⅱ期試驗數據顯示，AC220單藥治療復發/難治性AML患者的ORR為71%，OS超過20周。AC220聯合化療正在臨床試驗中，其安全性和療效還需進一步臨床評估。此外，Shah等［12］進行的Ⅰ期研究提示帕納替尼（ponatinib）對于治療難治性AML也有效，但因樣本量較小，尚需進一步大樣本后續研究證實。

3.3拓撲異構酶抑制劑vosaroxin是一種新的拓撲異構酶Ⅱ抑制劑，通過嵌插入DNA誘導DNA損傷，選擇性抑制拓撲異構酶Ⅱ導致細胞周期停滯，最終使細胞凋亡。與傳統的拓撲異構酶Ⅱ抑制劑（如蒽環類藥物、依托泊苷等）相比，vosaroxin可對抗多藥耐藥，且心臟毒性低。Lancet等［13］首先在2011年發表了vosaroxin單藥治療73例復發/難治性AML患者的Ⅰ期數據，結果有16例（22%）患者獲得了形態學上緩解，其中5例獲得了CR或CRi（血象未完全恢復的CR）。隨后在他們的另外一項針對vosaroxin安全性和耐受性的Ⅰb/Ⅱ期研究顯示，參與該研究的110例復發/難治性AML患者中，總體CR率為22%，其中接受vosaroxin 80～90 mg/m2劑量的患者中CR率可達25%。中位OS為6.9個月，在獲得CR/CRi患者中，中位無白血病生存時間為25.2個月［14］。美國血液學會最近報道的一項名為 “VALOR”的應用vosaroxin治療復發/難治性AML的Ⅲ期隨機安慰劑對照多中心臨床研究［15］中，711例患者分為兩組，試驗組給予中劑量阿糖胞苷（IDAC，1 g/m2，第1～5天）+vosaroxin （90 mg/m2，第1～4天），對照組給予IDAC（1 g/m2，第1～5天）+安慰劑。結果顯示，vosaroxin/IDAC組 CR率為30.1%，明顯高于IDAC組的16.3%。兩組OS比較，差異無統計學意義（P=0.06），但在亞組分層分析中，vosaroxin/ IDAC組OS較IDAC組有明顯提高。vosaroxin/IDAC組累計死亡率要明顯低于IDAC組（40%vs.78%），且在獲得CR的患者中，vosaroxin/IDAC組的無白血病生存時間也明顯高于IDAC組（11個月vs.8.7個月）。常見的不良反應是骨髓抑制、感染和口腔黏膜炎，但均容易控制，嚴重的不良事件未見報道。以上研究表明，vosaroxin對復發/難治性AML患者有一定的療效，且安全性高，聯合化療可明顯提高患者ORR和生存率。

3.4氨肽酶抑制劑氨肽酶抑制劑可通過選擇性抑制AML細胞氨基酸的降解，從而達到抗AML作用。tose-dostat是一種新型口服氨肽酶抑制劑，有數據表明，其氨肽酶抑制作用比第一代氨肽酶抑制劑烏苯美司強300倍。Lowenberg等［16］報道的關于tosedostat劑量遞增的Ⅰ/Ⅱ期研究，包括了57例患者（51例AML，4例MDS，2例多發性骨髓瘤），最大耐受劑量為180 mg/d，28%的AML患者對tosedostat有良好的反應（CR 7例，PR 7例）。Cortes等［17］進行的包含73例老年復發/難治性AML患者的多中心Ⅱ期研究，比較了120 mg/d和240 mg/d 2種劑量tosedostat對患者的治療效果，結果顯示，有22%的患者獲得了CR或PR，29%的患者處于疾病穩定狀態，劑量為120 mg/d的療效更佳。目前關于tosedostat的Ⅲ期臨床研究正在進行中。

3.5哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制劑mTOR抑制劑包括雷帕霉素和伊維莫司等。Park等［18］報道了應用依維莫司聯合標準的3 d+7 d DA方案治療28例復發性AML患者的Ⅰ期臨床試驗，結果顯示68%的患者達到CR。Liesveld等［19］報道了雷帕霉素聯合DAC治療復發/難治性AML患者的Ⅰ期臨床試驗，13例患者應用DAC（20 mg/m2，連用5 d）聯合3種劑量的雷帕霉素（2、4、6 mg，每天服用，第6～25天）治療，結果顯示，31%的患者獲得了良好的療效。以上結果提示依維莫司、雷帕霉素等mTOR抑制劑可能成為復發/難治性AML有希望的臨床藥物，但有待進一步臨床試驗證實。

3.6單克隆抗體近年來，針對白血病研究較多單克隆抗體有CD33單抗與CD52單抗2種。而已經證實，CD52單抗在治療復發/難治性AML上療效有限，下面主要介紹一下CD33單抗。

由于90%左右的AML細胞都表達有CD33抗原，而正常造血細胞只有極少數表達，因此CD33是治療AML較為理想的靶點。目前臨床上應用的CD33單抗為吉妥單抗（GO），早期多項臨床試驗證實了其單藥應用的安全性和有效性，故已獲食品藥品監督管理局批準用于治療60歲以上的復發/難治性AML患者。Castaigne等［20］進行了一項應用GO的Ⅲ期開放性研究，比較了GO聯合DA方案與單用DA方案治療280例初發老年AML患者。兩組的CR率相似，但聯合用藥組2年的無事件生存率明顯高于對照組（40.8%vs.17.1%）。Burnett等［21］報道了495例老年AML患者，應用GO聯合小劑量Ara-C方案，與單用小劑量Ara-C相比較，GO治療組CR率明顯高于對照組（30%vs.17%）。以上研究說明GO聯合化療對于初發的老年AML具有優勢。而Walter等［22］進行的GO（3 mg/m2）聯合阿扎胞苷、伏林司他治療老年復發/難治性AML的Ⅰ/Ⅱ期研究顯示，52例患者中，有22例患者得到CR/CRi，ORR為42.3%。提示老年復發/難治性AML患者同樣可獲益于含有GO的治療方案，GO聯合化療可提高患者的反應率。近期也有臨床試驗表明，GO聯合化療對非老年成人復發/難治性AML同樣有效。

3.7免疫治療相關研究已經證實，沙利度胺可降低血管內皮生長因子、堿性成纖維細胞生長因子等血管生長因子產生，改變腫瘤生長微環境，從而起到抗腫瘤作用，另外還能誘導分泌干擾素及白介素-2（IL-2），增強抗腫瘤能力。艾昊等［23］近期報道了應用沙利度胺聯合干擾素、IL-2誘導治療復發/難治性AML患者2例，取得了較好的療效。來那度胺化學性質更穩定，其免疫調節及抑制血管生成作用較沙利度胺更強。Blum等［24］進行的關于來那度胺治療復發/難治性AMLⅠ期臨床試驗顯示，31例復發/難治性AML患者中有16%患者達到CR，其中3個具有異常核型的患者達到了遺傳學緩解，4例移植后復發患者中有2例獲得了持續緩解。Fehniger等［25］Ⅱ期臨床試驗顯示，33例接受了來那度胺治療復發/難治性AML患者，中位OS為4個月，中位無進展生存期（PFS）為2個月。其中19例患者接受了大劑量來那度胺（50 mg/d，連服21 d，每28天為1周期）患者，中位OS、PFS均明顯延長，分別為11、3個月。以上研究提示，來那度胺在治療復發/難治性AML患者上有一定的作用，且可以在一定程度上預防AML患者移植后的復發。

4　小結與展望

對于成人復發/難治性AML，目前allo-HSCT仍是最好的治療方法，骨髓移植技術的不斷發展挽救了很多復發/難治性AML患者。但對于不能行移植術的患者，除傳統的挽救性化療外，Flu、Clo、DAC等新藥廣泛應用于臨床，為患者帶來了良好的療效。此外，越來越多的分子靶向藥物、免疫調節藥物也讓復發/難治性AML患者看到了新的希望。相信在不久的將來，復發/難治性AML將不再難治。

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（2016-02-01）