長期誤診為哮喘的嗜酸性肉芽腫性多血管炎1例報道

郝榆霞，婁京濤，危鳳藕（兵器工業北京北方醫院內科，北京100089）

長期誤診為哮喘的嗜酸性肉芽腫性多血管炎1例報道

郝榆霞，婁京濤，危鳳藕（兵器工業北京北方醫院內科，北京100089）

嗜酸細胞肉芽腫；血管炎；哮喘；病例報告

嗜酸性肉芽腫性多血管炎（EGPA）又稱變應性肉芽腫性血管炎，1951年Churg和Strauss首先報道了13例具有哮喘、嗜酸性粒細胞增高、肉芽腫性炎、壞死性系統性血管炎和壞死性腎小球腎炎，故又稱為Churg-Strauss綜合征（CSS）。EGPA是一種臨床少見的自身免疫性疾病，臨床表現多樣，可多系統受累，較難確診。常以哮喘為首發癥狀，診斷缺乏特異性，故常常誤診為難治性哮喘，確診需較長時間?，F將1例EGPA的診治報道如下。

1　臨床資料

患者，女，62歲，已婚，2015年4月20日因“間斷咳喘、憋氣60年，全身痛、心悸1年余”收住于中國人民解放軍總醫院第一附屬醫院（304醫院）呼吸科。患者幼年兒出現咳喘、憋氣，夜間較重，每月發作1次，當地醫院診斷“哮喘”，予以平喘、化痰等治療（具體不詳），癥狀可減輕。患者10歲后咳喘、憋氣癥狀明顯減輕，發作頻率逐漸減少，月經初潮后上述癥狀好轉。2008年（閉經后）出現受涼后咳喘、憋氣，多次在本院就診，外周血嗜酸性粒細胞在2.0×109～2.5×109L-1，考慮與引起哮喘的過敏因素有關，未引起重視。后每年發作1次。2012年每次受涼感冒后出現鼻塞、咳喘、憋氣、呼吸困難，癥狀無緩解并逐漸加重，夜間更顯著，在北京大學第一醫院呼吸科就診，支氣管舒張試驗陽性，診斷支氣管哮喘。給予沙美特羅替卡松氣霧劑（舒利迭，規格：50 μg/250 μg）1吸，每天2次，孟魯司特（順爾寧）10 mg，每天1次，口服，咳喘癥狀可減輕，鼻塞較前加重，以右側為著，發作較重時影響入睡，耳鼻喉科診斷“過敏性鼻炎”，間斷加用布地奈德、氮卓斯汀鼻噴劑，癥狀無明顯好轉。2014年1～2月，患者出現乏力，全身疼痛，后背痛，脊柱疼痛為著，無指間小關節腫痛，無皮疹、皮下結節，無口腔潰瘍，無肢端麻木，無發熱。發現紅細胞沉降率（ESR）30～40 mm/h。去北京大學第一醫院風濕科就診，查抗核抗體（ANA）1∶100，抗雙鏈脫氧核糖核酸抗體（抗ds-DNA）陰性，抗可提取性核抗原（ENA）抗體譜陰性，抗心磷脂抗體（aCL）：19.9/＜12，抗β2糖蛋白1抗體（β2GP1）陰性，抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）陰性，血清免疫固定電泳（IFE）正常。C-反應蛋白（CRP）正常，ESR 40 mm/h，類風濕因子（RF）321 U/L，抗環瓜氨酸肽抗體（CCP）16 U/L，免疫球蛋白G（IgG）18 g/L，指間小關節超聲未見異常，雙膝關節、腰椎、骨盆X線片未見異常改變。查體關節未見紅腫，腰椎活動度可。診斷為“類風濕性關節炎”，給予甲氨蝶呤12.5 mg（5片），每周1次，共4周。4周后患者癥狀未見明顯好轉，但RF、ESR均降至正常。患者因出現惡心、乏力等癥狀不能耐受，考慮與該藥有關，故停用，2014年3月換用來氟米特10 mg，每天1次。2014年4月患者喘憋、全身疼痛明顯加重，并出現心悸，指間小關節疼痛不明顯，到北京大學第一醫院呼吸科就診，雙肺喘鳴音明顯，嗜酸性粒細胞計數4.2×109L-1，嗜酸性粒細胞百分比41.8%，考慮哮喘加重，加服潑尼松25 mg，每天1次，并逐漸減量，患者服用激素后咳喘、憋氣、心悸、全身疼痛、鼻塞等癥狀均明顯好轉，最后減為2.5 mg，隔天1次，維持1個月。2014年11月患者到北京大學第一醫院呼吸科復診，呼吸科意見是停服激素，繼續口服順爾寧，霧化吸入舒利迭。停用激素后上述癥狀明顯加重。2015年2月患者因心悸，全身疼痛，雙上肢、雙下肢出現對稱性麻木、乏力，心率有時大于110次/分，到304醫院干部一科住院，輔助檢查血常規：白細胞10.8× 109L-1，嗜酸性粒細胞絕對值4.9×109L-1，嗜酸性粒細胞百分比45.3%、中性粒細胞百分比19.0%。動態心電圖：竇性心律，偶發房性期前收縮（偶見成對），偶發室性期前收縮。肺功能：（1）氣道阻力顯著增高；（2）輕度阻塞型通氣功能障礙；（3）小氣道功能顯著減退；（4）彌散功能輕度減退。超聲心電圖：心內結構未見明顯異常，左心室舒張早期充盈速率減低，左心收縮功能未見異常，心肌酶、甲狀腺功能正常，RF 309.7 U/L，CCP正常，考慮心悸與心臟疾病關系不大。停用來氟米特，舒利迭換為布地奈德粉吸入劑（普米克都保）。調整藥物后心悸無好轉。出院后患者全身疼痛仍明顯，雙上肢肘關節以下、雙下肢膝關節以下感覺減退麻木，心悸、乏力加重，無法活動。2015年3月5日患者至304醫院風濕科、血液科門診就診，胸部CT示雙肺紋理粗亂、模糊，雙肺外帶散在少量“樹芽征”，縱隔淋巴結腫大。風濕科建議完善ANCA檢查。血液科診斷為嗜酸性粒細胞增多癥，建議轉協和風濕科就診，患者拒絕，要求口服激素治療。給予潑尼松20 mg，每天1次，口服，1 d后患者鼻塞、憋氣、雙上下肢麻木感、全身疼痛等癥狀明顯好轉，8 d后復查嗜酸性粒細胞下降至0.4×109L-1，停服激素以后，上述癥狀再次加重收住入院。既往20歲后每次受涼出現鼻塞，耳鼻喉科診斷“過敏性鼻炎”，間斷使用呋麻滴鼻液減輕癥狀，30歲曾在總參謀部總醫院（解放軍309醫院）診斷上頜竇息肉，行右側上頜竇根治術。術后鼻塞癥狀減輕。入院查體：血壓130/80mm Hg（1 mm Hg=0.133kPa），雙肺呼吸音減弱，雙肺可聞及哮鳴音，未聞及胸膜摩擦音。心界不大，心率88次/分，律齊，各瓣膜聽診區未聞及病理性雜音。4月21日輔助檢查，血常規嗜酸性粒細胞絕對值2.7×109L-1，尿常規正常，肌酐正常，RF 143.7 U/L，ESR 17 mm/h，補體C3 0.76 g/L，ANCA（北京大學第一醫院）：陰性。4月22日，病理檢查示，皮膚組織，表皮變薄，皮突低平，基底層色素增多，真皮淺層小血管周圍見少量淋巴細胞浸潤。鼻旁竇CT：雙側蝶竇、篩竇、上頜竇黏膜增厚，考慮雙側蝶竇、篩竇、上頜竇炎癥。骨髓穿刺：骨髓增生活躍偏下，粒細胞/紅細胞（M/E）=3.27/1。粒系占比值54%，其中嗜酸性粒細胞易見，占11.5%，余各階段比值大致正常，個別細胞胞體偏大，核漿發育欠平衡。紅系占比值16.5%，形態未見異常，成熟紅細胞大致正常。淋巴細胞占比值29%，巨核細胞3個，均為顆粒巨，血小板少見。人類白細胞抗原B27（HLA-B27）回報：陽性。患者拒絕支氣管鏡檢查。4月23日請風濕科會診意見：患者有哮喘病史，過敏性鼻炎病史，鼻竇病變、周圍神經病變、血嗜酸性粒細胞增高表現，雖ANCA陰性，診斷為EGPA，予口服激素及雷公藤治療，停用普米克都保霧化吸入?？诜诐娔猃?0 mg，每天1次起量，服用后3 d患者癥狀明顯緩解，4月29日肺功能檢查報告：（1）通氣功能基本正常；（2）小氣道功能中度減退；（3）彌散功能基本正常（患者晨起已使用甲潑尼龍40 mg）。4月29日復查嗜酸性粒細胞恢復正常，癥狀明顯減輕，4月30日予以帶藥出院。隨訪1年患者癥狀明顯減輕，激素逐漸減量，目前繼續口服甲潑尼龍8 mg每天1次，雷公藤治療。

2　討　論

EGPA病因及發病機制尚不清楚。該病可發生于任何年齡，年發病率為1/100萬～3/100萬，平均發病年齡為48歲［1］。EGPA的病理特點是一種富含嗜酸性粒細胞的壞死性肉芽腫血管炎，主要累及小動脈和小靜脈，冠狀動脈等中等血管也可受侵犯，大血管受累者少見。小動脈活檢是診斷的“金標準”。但因各個醫院病理技術的局限性，活檢組織的血管外肉芽腫的檢出率極低，故對EGPA的診斷不能單純強調病理結果，為避免漏診或誤診為其他疾病，應更強調臨床診斷。目前還是沿用1990年美國風濕病協會制訂的以臨床為主的6條診斷標準作為診斷論據：（1）支氣管哮喘；（2）外周血嗜酸性粒細胞分類計數大于10%；（3）單發性或多發性單神經病變或多神經病變；（4）游走性或一過性肺浸潤；（5）鼻竇病變；（6）病理示血管外嗜酸性粒細胞浸潤。該6條標準中，凡具備上述4條或4條以上可診斷，排除其他血管炎、肉芽腫性疾病，即可診斷為EGPA。敏感度為85.0%，特異度為99.7%。EGPA三大特征是哮喘、嗜酸性粒細胞增多和血管炎表現，最突出的癥狀和體征是肺、心、皮膚、腎受累，外周神經系統中單神經或多發單神經病變多見。該患者以哮喘為首發癥狀，有過敏性鼻炎、鼻竇息肉手術治療史，癥狀逐漸加重并出現雙上、下肢多神經病變。CT提示，鼻竇病變、雙肺樹芽征改變。外周血嗜酸粒細胞分類計數大于10%，故診斷EGPA明確。

EGPA外周血嗜酸性粒細胞一般在1.5×109L-1以上，可有95%～100%的患者首發癥狀為哮喘，先于其他全身疾病表現，一般多在成年后發病，并沒有典型的季節性改變，同時過敏性鼻炎、復發性鼻竇炎和鼻息肉也可以出現在疾病的各個階段［2］，EGPA的神經系統損害也多見，是系統性血管炎的早期表現之一，70%～90%的患者可出現神經系統的損害［3-4］。主要表現為周圍神經病變，如多發性單神經炎或對稱性感覺運動神經末梢病變等，很少累及中樞神經系統。EGPA腎臟損害的發生率較低（25%～45%）［5］，可表現為蛋白尿、血尿，甚至為腎病綜合征，可伴腎功能損害，極少進展為腎衰竭，腎臟病理表現多樣。心臟是EGPA損害的主要靶器官之一，14%的患者可出現心臟表現。主要病變為急性縮窄性心包炎、心力衰竭和心肌梗死，如不及時治療，常是死亡原因［1］。鑒別診斷主要需與其他系統性、壞死性血管炎伴外周血嗜酸粒細胞增多的某些疾病及支氣管哮喘或喘息性支氣管炎鑒別。如結節性多動脈炎、ANCA相關性血管炎及高嗜酸性粒細胞綜合征。結節性多動脈炎無哮喘及變態反應疾病表現，很少累及肺，外周血嗜酸性粒細胞不增多。Wegener肉芽腫無哮喘及過敏病史，也很少有嗜酸性粒細胞增多，多伴高γ-球蛋白血癥及ANCA陽性，腎衰竭多見。另變態反應性支氣管肺曲霉菌病常以反復哮喘發作為特征，外周血嗜酸性粒細胞多重度升高，無多臟器受累，痰中可查到病原體。曲菌抗原皮膚試驗呈雙相反應，曲菌抗原特異性沉淀抗體測定陽性。重點需鑒別高嗜酸粒細胞綜合征（HES），該病表現為嗜酸粒細胞增多和多系統受累，但其嗜酸粒細胞往往較EGPA更高，其多系統受累的原因為嗜酸粒細胞的浸潤，故病理上幾乎無血管炎及肉芽腫的改變，且少有遲發型哮喘的發生。EGPA患者神經系統受累多見于外周神經，而HES多為中樞神經系統。EGPA血管受累主要為血管炎，而HES多為動靜脈血栓形成。EGPA的預后與受累器官直接相關。疾病嚴重程度分級可以通過法國血管炎研究組織的5因素評分標準（FFS）［6］來判斷，以下5項中如果存在1項即計1分：（1）蛋白尿大于1 g/d；（2）消化道受累；（3）腎功能不全，肌酐大于140 μmol/L（15.8 mg/L）；（4）心肌病；（5）中樞神經系統受累。糖皮質激素（GCS）是EGPA的基礎用藥。當FFS=0時，可單用GCS治療；當FFS≥1時，可使用GCS+免疫抑制劑治療。常用的免疫抑制劑有環磷酰胺、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤等。重癥患者可給予GCS沖擊、靜脈注射丙種球蛋白聯合環磷酰胺或其他免疫抑制劑治療。當FFS=0時，5年病死率為12%；FFS=1時，5年病死率為26%；而FFS≥2時，5年病死率則高達46%［7］。首位死亡原因是心力衰竭和心肌梗死，其次是腎衰竭。哮喘頻繁發作及全身血管炎進展迅速者預后不佳。Ribi等［8］報道在FFS=0患者中單用激素治療可獲得93%的臨床緩解率，對激素抵抗或復發者，加用環磷酰胺或硫唑嘌呤治療半年后均獲得良好療效。該患者FFS=0，給予激素治療后癥狀明顯減輕。

臨床中遇到嗜酸性粒細胞增高的哮喘，常易誤診為“過敏性哮喘”，要想到血管炎引起肺損害的可能。該患者多年來在本院北京大學第一醫院、304醫院等呼吸科、風濕科就診，均因未詳細詢問病史，未關注嗜酸性粒細胞增高，未能早期完善胸部CT檢查，未把全身多系統表現聯系起來，各科只治療各科疾病，而未能及時診斷?；颊咦约后w會到每次口服激素后癥狀明顯好轉，嗜酸性粒細胞很快降至正常。故要提高對該病認識，要盡早完善ANCA、鼻旁竇CT、胸部CT，必要時完善骨髓穿刺及組織活檢明確診斷，以免延誤患者病情。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.14.065

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1009-5519（2016）14-2272-03

（2016-03-30）