妊娠期糖尿病患者脂聯素與心血管疾病危險的相關性

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·臨床研究論著·

作者單位：510089 廣州，中山大學中山醫學院(鄧泂，黃儀妮 ，何紅蓮)；510080 廣州，中山大學附屬第一醫院婦產科(陳海天)

妊娠期糖尿病患者脂聯素與心血管疾病危險的相關性

妊娠期糖尿病(GDM)是指妊娠期發生或首次發現的糖耐量異常。近年來，國內外研究發現GDM與產后心血管疾病(CVD)密切相關。糖尿病高血糖狀態伴隨的氧化應激、凝血系統激活、血管內皮的損壞以及血脂代謝紊亂、肥胖等異常，對微血管和大血管病變產生不同程度的不良影響，是CVD的高危因素。但并不是所有GDM患者都會發生CVD，如何篩查出高危險的GDM患者從而更嚴格地進行干預以減少CVD的發生顯得很有意義，本研究希望能夠尋找出一個可靠的預測指標。

脂聯素是由脂肪細胞分泌與肥胖負相關的一種特異性細胞因素，具有調節體內能量平衡、糖脂代謝、抗炎、抗動脈粥樣硬化和抗纖維化等作用。近年來國內外先后對血清脂聯素水平與CVD的關系進行探討，研究顯示脂聯素與CVD密切相關，脂聯素受到越來越多的重視[1]。本研究對孕婦母血清脂聯素水平與CVD危險因素及負荷個數進行相關分析，旨在探討血清脂聯素水平對遠期CVD危險的預測作用。

對象和方法

一、研究對象

選取中山大學附屬第一醫院2014年7月至2014年9月間住院分娩的119例妊娠晚期(孕36~42周)孕婦作為研究對象。排除多胎妊娠、畸胎、早產、流產、既往診斷的糖尿病合并妊娠者，以及目前服用腎上腺皮質激素、利尿劑、ACEI、ARB 等藥物者，或合并影響糖代謝的其他合并癥如甲狀腺功能亢進者。

二、診斷標準

GDM診斷標準：空腹、服葡萄糖后1、2 h的3 項血糖界值分別為5.1、10.0、8.5 mmol/L。口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)3項中任1項超出上述標準即可診斷為GDM。心血管危險因素包括：高甘油三酯血癥(甘油三酯≥3.9 mmol/L)，低HDL水平(HDL<1.3 mmol/L)，收縮壓≥130 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，舒張壓≥85 mm Hg，高血糖(空腹血糖≥5.56 mmol/L)，BMI≥30 kg/m2。其中，含有2個或2個以上的危險因素為高危，0~1個危險因素為低危。

三、分　組

先按照GDM診斷標準分GDM組和正常糖耐量(NGT)組，再按照心血管危險因素(CVRF)個數分高危組和低危組2個亞組，共4組：GDM高危組(15例)、GDM低危組(37例)、NGT高危組(18例)、NGT低危組(49例)。

四、研究方法

所有孕婦在分娩前抽取空腹肘靜脈血5 ml作為母血標本，分娩時斷臍后即抽取臍靜脈血5 ml作為臍血標本。不加任何抗凝劑，3 500轉/分離心5 min獲得血清，-70℃超低溫保存待測。脂聯素、胰島素試劑盒購自華美生物，均采用ELISA法檢測。總膽固醇、甘油三酯、LDL、HDL試劑盒購自科華生物，均采用酶測定法檢測。同時記錄入組孕婦的年齡、產次、身高、體質量、血壓、血脂、血糖等。

五、統計學處理

結果

一、4組孕婦的一般資料比較

1. 總體比較

4組孕婦的孕前體質量、孕前BMI、產前BMI、孕期增重、空腹血糖、1 h餐后血糖、2 h餐后血糖、收縮壓、舒張壓比較差異有統計學意義(P<0.05)，年齡、產次、身高、產前體質量、胰島素、總膽固醇、甘油三酯、HDL、LDL、ALT、AST、血清脂聯素比較差異均無統計學意義(P均>0.05)，見表1。

2. 組間比較

GDM高危組的孕前體質量高于NGT低危組(P<0.05)。GDM高危組的孕前及產前BMI均高于其他3組(P均<0.05)，NGT高危組的孕前BMI高于NGT低危組(P<0.05)。NGT高危組及GDM高危組的產前BMI高于NGT低危組及GDM低危組 (P均<0.05)。NGT低危組及高危組的孕期增重均高于GDM低危組及高危組 (P均<0.05)。NGT高危組、GDM高危組的收縮壓、舒張壓均分別高于NGT低危組及GDM低危組的收縮壓及舒張壓(P均<0.05)。GDM高危組及低危組的空腹血糖、餐后1 h血糖、餐后2 h血糖均分別高于NGT高危組及低危組(P均<0.05)，見表1。

表1±s)

注：與GDM高危組比較，aP<0.05；與NGT高危組比較，bP<0.05；與GDM低危組比較，cP<0.05

二、母體血清脂聯素水平與CVD危險因素及其個數的相關性

NGT低危組孕婦母體血清脂聯素與空腹血糖、甘油三酯呈負相關(r分別為-0.369、-0.343，P均<0.05)，NGT高危組母體血清脂聯素與胰島素呈正相關(rs=0.495，P<0.05)，GDM低危組母體血清脂聯素與HDL呈正相關(r=0.404，P<0.05)，GDM高危組母體血清脂聯素與空腹血糖呈負相關(r=-0.516，P<0.05)。其余危險因素指標及危險因素個數與母血清脂聯素無關(P均>0.05)，見表2。

表2母體血清脂聯素與CVD危險因素及其個數間的相關性

注：ars;b無法計算，因為該組各例CVRF個數相同

討論

肥胖是GDM的獨立高危因素，對胰島素抵抗綜合征的發生起重要的協同作用，后者被認為是一類聯系2型糖尿病和CVD的臨床綜合征[2]。Kishida等[3]研究提示低脂聯素血癥是肥胖患者脂肪組織功能紊亂的標志，與BMI、皮下脂肪面積無關，與內臟脂肪面積呈負相關。本研究中，各組孕婦的孕前體質量、孕前BMI、產前BMI、孕期增重比較差異均有統計學意義，其中GDM高危組中孕前體質量、孕前BMI、產前BMI較高，但血清脂聯素與BMI無關，由于未對脂聯素與脂肪分布進行對比研究，無法得出較好的結果。

高血壓病是孕婦發生遠期CVD的高危因素。Ohashi等[4]發現，原發性高血壓病患者的脂聯素水平比正常組明顯降低，且與MAP呈負相關。Rojas等[5]提出，脂聯素通過腺苷酸活化蛋白激酶和環氧酶-2通路減緩上皮細胞凋亡，減少TNF-α活動，從而降低高血壓病的發病風險。本研究中，高危組的收縮壓、舒張壓均明顯高于低危組，但血清脂聯素與血壓無關，提示妊娠晚期孕婦脂聯素水平與高血壓病發病風險無關。

脂聯素通過特異性組織的胰島素抵抗影響組織器官代謝進而參與妊娠期糖代謝的調節，血清脂聯素水平下降與胰島素抵抗程度及糖尿病的病理生理發展相平行，分子機制可能為2型糖尿病具有脂聯素+45位點基因多態性，其中T→G的突變能影響血清脂聯素水平的變化和胰島素抵抗狀態的發生[6-7]。Hedderson等[8]研究發現GDM患者脂聯素低于正常孕婦，低水平的脂聯素是增加GDM發病危險的特定因素。妊娠期脂聯素水平明顯降低的孕婦產后發生代謝異常的風險增加[9]。于寧等[10]研究檢測了GDM與正常組妊娠早、中、晚期脂聯素水平，發現隨妊娠進展脂聯素水平呈下降趨勢，妊娠早期明顯高于妊娠中、晚期，妊娠中、晚期之間脂聯素水平比較差異無統計學意義，提示脂聯素與妊娠期進程相關，并且在妊娠中期即可發生明顯改變。Matuszek等[11]研究發現，GDM孕婦的高水平脂聯素會在產后發生可逆性降低，且其變化與BMI無關。本研究中各組間的胰島素、脂聯素水平比較差異無統計學意義，僅NGT高危組母體血清脂聯素與胰島素呈正相關。這可能是妊娠晚期(36~42周)GDM控制血糖情況不同，體內代謝紊亂程度得到一定程度改善，作為一個特殊群體，大部分血糖水平在產后會恢復到正常水平，且妊娠晚期食欲增加和能量消耗減少，會進一步導致胰島素相對不足，從而胰島素、脂聯素水平在各組間無明顯差異，推測脂聯素水平改變可能發生在糖代謝紊亂之前，與疾病嚴重程度無關。

在動物和人群研究中，AMI組血清脂聯素水平比正常組降低，脂聯素通過減緩炎癥活動在AMI的病理生理過程中起保護作用[12-15]。研究發現冠狀動脈硬化性心臟病患者血清脂聯素水平明顯降低，脂聯素能降低動脈粥樣硬化過程中的氧化應激，減少血清總膽固醇、甘油三酯和LDL，且脂聯素減少時相對穩定斑塊的纖維組織和纖維脂質含量隨之減少，脂聯素在該病理過程起到保護作用，提示低脂聯素血癥是CVD發生的危險因素[14-17]。但并不是所有的研究結果均一致。Matyjaszek-Matuszek等[18]研究認為脂聯素與GDM孕婦遠期CVD發病危險無關。國內肖建強等[19]研究提示，ACS患者脂聯素水平明顯降低，但對ACS發病風險無預測作用。Wolfson等[20]研究中發現脂聯素與CVD危險因素個數呈負相關。本研究中，母體血清脂聯素與CVD危險因素個數無關，GDM低危組母血清脂聯素與血清HDL呈正相關，其余指標均無關，提示脂聯素可能通過HDL發揮抗動脈粥樣硬化作用，脂聯素水平降低時，低水平的HDL也隨之降低，冠狀動脈更易形成動脈粥樣斑塊，更多的脂聯素積聚在受損血管壁甚至斑塊上，同時脂聯素半衰期變短、進一步降低，動脈粥樣斑塊越不穩定，CVD發病危險越高，預測低脂聯素血癥主要作用為削弱保護因素，而不是增強損害因素。

綜上所述，各組間妊娠晚期脂聯素、胰島素比較差異無統計學意義，脂聯素與體質量、血壓、心血管危險負荷個數無關，NGT高危組母體血清脂聯素與胰島素正相關，GDM低危組脂聯素與HDL呈正相關，推測脂聯素水平改變可能發生在糖代謝紊亂前，其變化與動脈粥樣硬化斑塊的穩定性有關，可能影響GDM孕婦遠期CVD發病危險，但脂聯素尚不能作為遠期CVD危險的特異性預測因素。

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(本文編輯：林燕薇)

鄧泂黃儀妮何紅蓮陳海天

【摘要】目的探討血清脂聯素水平對妊娠期糖尿病(GDM)患者遠期心血管疾病(CVD)危險的預測作用。方法收集119例妊娠晚期(36~42周)孕婦作為研究對象，先按是否有GDM分組，再按心血管危險因素(CVRF)個數分組，分為GDM高危組(n=15)、GDM低危組(n=37)、正常糖耐量(NGT)高危組(n=18)、NGT低危組(n=49)，比較4組孕婦的一般情況、血壓、血糖、血脂、胰島素、血清脂聯素水平，分析脂聯素與CVD危險因素及其個數之間的相關性。結果4組孕婦的孕前體質量、孕前BMI、產前BMI、孕期增重、空腹血糖、1 h餐后血糖、2 h餐后血糖、收縮壓、舒張壓比較差異有統計學意義(P<0.05)，年齡、產次、身高、產前體質量、胰島素、總膽固醇、甘油三酯、HDL、LDL、ALT、AST、血清脂聯素比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。NGT低危組孕婦母體血清脂聯素與空腹血糖、甘油三酯呈負相關(r分別為-0.369、-0.343，P均<0.05)，NGT高危組母體血清脂聯素與胰島素呈正相關(r=0.495，P<0.05)，GDM低危組母體血清脂聯素與HDL呈正相關(r=0.404，P<0.05)，GDM高危組母體血清脂聯素與空腹血糖呈負相關(r=-0.516，P<0.05)。血清脂聯素與CVD危險負荷個數無關(P>0.05)。結論妊娠晚期脂聯素改變可能發生在糖代謝紊亂之前，可能影響GDM孕婦遠期CVD發病危險，但脂聯素尚不能作為遠期CVD危險的特異性預測因素。

【關鍵詞】妊娠期糖尿病；心血管疾病；脂聯素

Correlation between adiponectin and cardiovascular disease risk in patients with gestational diabetes mellitusDengJiong,HuangYini,HeHonglian,ChenHaitian.ZhongshanSchoolofMedical，SunYat-senUniversity，Guangzhou510089,China

Correspondingauthor,ChenHaitian,E-mail：seagullchenht@163.com

【Abstract】ObjectiveTo evaluate the predictive value of serum adiponectin (APN) on the long-term risk of cardiovascular disease (CVD) in patients with gestational diabetes mellitus (GDM). MethodsA total of 119 women in late pregnancy (36~42 weeks) were recruited as study subjects. According to GDM and number of cardiovascular risk factor load (CVRF), 119 participants were divided into the high-risk CVRF with GDM (n=15), low-risk CVRF with GDM (n=37), high-risk GDM with normal glucose tolerance (NGT) (n=18) and low-risk CVRF with NGT groups (n=49). General condition, blood pressure, blood glucose, blood lipid, insulin and serum APN were statistically compared among four groups. The correlation between APN and CVRF and its quantity was analyzed. ResultsPregestational body weight, pregestational and prepartum body mass index (BMI), weight gain during pregnancy, fasting blood glucose, 1-h and 2-h postprandial blood glucose, systolic and diastolic blood pressure all significantly differed among four groups(all P<0.05). Age, delivery time, body height, prepartum body weight, insulin, total cholesterol, triglyceride, high density lipoprotein (HDL), low density lipoprotein (LDL), alanine aminotransferase (ALT), aspartate transaminase (AST) and serum APN did not significantly differ among four groups (all P>0.05). In the low-risk CVRF with NGT group, serum APN was negatively correlated with fasting blood glucose and triglyceride (r=-0.369 and -0.343, both P<0.05). In the high-risk CVRF with NGT group, serum APN was positively correlated with insulin (r=495, P<0.05). Serum APN was positively associated with HDL in the low-risk CVRF with GDM group (r=0.404, P<0.05). In the high-risk CVRF with GDM group, serum APN was negatively correlated with fasting blood glucose (r=-0.516, P<0.05). Serum APN was not correlated with the quantity of CVRF (P>0.05). Conclusions Changes in the serum APN level during late pregnancy probably occurred prior to the disturbance of carbohydrate metabolism and potentially affected the long-term risk of CVD in GDM women. Increasing serum APN level may be a potential method to prevent the long-term risk of CVD. However, it still cannot serve as a specific predictive factor for the long-term CVD.

【Key words】Diabetes mellitus; Cardiovascular disease; Adiponectin

收稿日期：(2015-09-16)

通訊作者，陳海天， E-mail：seagullchenht@163.com

基金項目：廣東省科技計劃項目(編號2012B031800285，2013B020311010)；中山大學暑期科研項目

DOI：10.3969/j.issn.0253-9802.2016.01.007