惡性風險指數-4在卵巢上皮性腫瘤中的診斷價值及影響因素

胡鵬　李菲　莫凌昭

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惡性風險指數-4在卵巢上皮性腫瘤中的診斷價值及影響因素

胡鵬李菲莫凌昭

卵巢腫瘤是常見的婦科腫瘤，其中來自于卵巢的惡性腫瘤是女性生殖系統常見的三大惡性腫瘤之一，而卵巢上皮癌是最常見的卵巢惡性腫瘤，由于卵巢惡性腫瘤不容易早期診斷，70%的患者確診時已是晚期，其5年生存率低于30%，致使卵巢惡性腫瘤的病死率位于婦科惡性腫瘤首位，但若能早期發現，早期卵巢癌的5年生存率可達90%[1]。因此，早期診斷卵巢惡性腫瘤具有十分重要的臨床意義。1990年，Jacobs提出通過結合血清糖鏈抗原125(CA125)、絕經狀態、超聲得分的惡性風險指數(RMI)評分系統預測卵巢腫瘤良惡性。在2009年，Yamamoto等[2]提出用RMI-4評價卵巢腫瘤具有更好的診斷效能。那么，RMI-4對卵巢上皮性腫瘤的預測價值如何，目前尚未見文獻報道。因此，本研究收集我院的150例卵巢上皮性腫瘤患者的臨床資料，進一步探討RMI-4在卵巢上皮性腫瘤中的應用價值及影響因素。

對象與方法

一、 研究對象

選擇2004年1月至2014年1月在廣西醫科大學附屬腫瘤醫院首次住院，并接受手術治療，經術后病理診斷證實為卵巢上皮性腫瘤的150例患者。根據腫瘤性質，分為良性、交界性、惡性3組，每組各50例。所有患者在入院前均未行任何手術和藥物治療，術前均行CA125和B超檢查，并排除其他惡性腫瘤。

二、研究方法

收集所有患者的術前癥狀并計算癥狀指數、婦科檢查情況、超聲檢查情況并計算出超聲得分及測量出腫塊大小、絕經狀態、血清CA125水平等；按RMI-4公式計算出所有患者的RMI-4值。再使用RMI-4的臨界值分別對良性組與交界性組(A組)、良性組與惡性組(B組)進行鑒別，比較其敏感度、特異度、陽性預測值、陰性預測值、約登指數(敏感度與假陽性率之差)、受試者工作特征-曲線下面積(ROC-AUC)等。

三、評價標準

1. 臨床癥狀

本研究采用癥狀指數判斷卵巢上皮性腫瘤良惡性，SI是指腹脹、腹圍增加、尿頻、尿急、進食困難、早飽感和盆腔或腹部疼痛等癥狀，當發生在1年以內，且1個月出現超過12次定義為陽性，考慮為卵巢癌可能[3]。

2. 婦科檢查

通過雙合診或三合診了解包塊的位置、大小、形狀、軟硬度、活動度、有無壓痛、估計病變范圍，以幫助判斷卵巢上皮性腫瘤良惡性。所有病例均由2位有豐富經驗的婦科腫瘤專科醫師進行婦科檢查，若均懷疑為卵巢癌，則考慮卵巢癌可能。

3. 血清CA125

在術前采集患者的外周靜脈血，使用電化學發光免疫分析方法測定血清CA125，若血清CA125≥35 kU/L，則考慮卵巢癌可能。

4. 超聲檢查

若超聲檢查時出現以下陽性特征，則各計1分：多房囊性、實性腫物、腹水、雙側卵巢病變、腹腔內轉移，總分為各項陽性特征之和。超聲得分≥2分考慮卵巢癌可能。

5. 絕經狀態

絕經后狀態定義為停經超過1年，或曾行子宮切除術并超過50歲的患者。其余則為絕經前期。

6. 腫塊大小

通過超聲檢查測定腫塊最大直徑。

7. RMI-4

RMI-4的計算公式為：RMI-4=U×M×S×CA125。當超聲得分<2分時，認為U=1；超聲得分≥2分時，認為U=4。如為絕經前狀態，則M=1；如為絕經后狀態，則M=4。如腫塊最大直徑<7 cm時，認為S=1；如腫塊最大直徑≥7 cm時，則認為S=2。血清CA125則將其檢測值直接代入公式。根據Yamamoto等[2]的經驗，將RMI-4=450作為RMI-4的臨界值。

四、統計學處理

結果

一、卵巢良性、交界性、惡性上皮性腫瘤與各項指標的關系

與交界性組比較，惡性組患者的發病年齡較大，絕經者、臨床分期Ⅲ~Ⅳ期者、淋巴結及腹腔轉移者、腹水者比例及CA125水平較高(P均<0.01)，交界性組與惡性組的腫塊最大直徑及腫塊大小≥7 cm者比例比較差異均無統計學意義(P均>0.05)，見表1。

表1不同病理類型的卵巢上皮性腫瘤患者臨床基本資料比較

注：at/χ2值及P值為交界性組與惡性組比較的結果

二、RMI-4與其他指標對卵巢上皮性腫瘤的診斷效能比較

將RMI-4、臨床癥狀、婦科檢查、超聲檢查、血清CA125作為檢驗變量，交界性組病例歸入惡性組病例后，100例惡性組病例的測定值設為測定組，50例良性組病例的測定值設為對照組，描繪ROC曲線。結果表明，RMI-4、臨床癥狀、婦科檢查、超聲檢查、血清CA125的ROC-AUC分別為0.915、0.670、0.740、0.840、0.842，見圖1。其中RMI-4的ROC-AUC最大，分別大于臨床癥狀(Z=4.884，P<0.001)、婦科檢查(Z=3.957，P<0.001)、超聲檢查(Z=2.239，P=0.025)及血清CA125(Z=3.166，P=0.001)。

圖1　各項指標診斷卵巢上皮性腫瘤的ROC曲線

三、交界性成分對RMI-4診斷卵巢上皮性腫瘤效能的影響

根據病理檢查中是否含有交界性腫瘤成分(惡性組病理檢查結果均無交界性成分)，將所有病例分為2組。A組為良性組與交界性組病例，B組為良性組與惡性組病例。以RMI-4分別對良性組與交界性組、良性組與惡性組進行鑒別，結果顯示B組的敏感度、陰性預測值、約登指數、ROC-AUC均明顯優于A組(P均<0.001)，見表2、圖2。

表2交界性成分對RMI-4診斷卵巢上皮性腫瘤效能的影響

圖2　交界性成分對RMI-4診斷卵巢上皮性腫瘤效能的影響

討論

目前常規的卵巢癌篩查單一臨床指標包括臨床癥狀、婦科檢查、超聲檢查、血清CA125等。這些單一的臨床指標都不能很好地在術前診斷卵巢癌。1990年Jacobs等提出，采用RMI(RMI=U×M×CA125)綜合性評估并于術前診斷卵巢癌，RMI被認為是術前診斷卵巢腫瘤的重要評估方法。研究表明，RMI對卵巢腫瘤的術前診斷準確率要優于任何一個單一的臨床指標。隨著臨床經驗的積累，2009年Yamamoto等[2]增加了腫塊大小的指標，提出利用RMI-4(U×M×S×CA125)診斷卵巢腫瘤，并發現具有更高的診斷效能。由于2014年NCCN指南指出，卵巢交界性腫瘤屬于卵巢上皮惡性腫瘤，因而本研究將交界性組病例歸入惡性組[4]。結果發現，RMI-4對術前判斷卵巢上皮性腫瘤良惡性的準確率高于常規的卵巢癌篩查的單一臨床指標，并且發現RMI-4在分別鑒別良性組與交界性組、良性組與惡性組之間敏感度、陰性預測值、約登指數、ROC-AUC差異有統計學意義。這些差異是由于RMI-4在診斷卵巢交界性腫瘤中敏感度不高造成的，與Meray等[5]報道相符。RMI-4敏感度與RMI-4的數值有關，由于RMI-4的數值是由血清CA125、超聲得分、絕經狀態、腫塊大小這4個參數的數值共同相乘所得，而交界性組和惡性組的血清CA125、超聲得分、絕經狀態之間比較差異有統計學意義，因而這3個參數是影響RMI-4診斷效能的重要因素，而交界性組和惡性組的腫塊大小數值比較差異無統計學意義，因而不是影響RMI-4診斷效能的因素。

CA125是一種糖蛋白，是重要的卵巢癌相關抗原，卵巢上皮癌細胞破壞了上皮層的基底膜，較多的 CA125可進入血液中，導致 CA125水平升高；而卵巢交界性腫瘤是一種低度惡性潛能腫瘤，它的生物學行為介于良、惡性之間，常無間質浸潤，對上皮組織破壞不如卵巢上皮惡性腫瘤明顯，且CA125水平增高與腫瘤負荷增加有關[6]。由于卵巢上皮惡性腫瘤的腫瘤負荷明顯高于卵巢交界性腫瘤，因而卵巢上皮惡性腫瘤的血清CA125表達高于卵巢交界性腫瘤。而且，血清CA125對于漿液性癌、晚期、中低分化、大量腹水、淋巴結陽性具有較高敏感度[7]。由于卵巢交界性腫瘤無漿液性癌和中低分化這2個影響因素，而其他影響因素在交界性組和惡性組比較差異均有統計學意義。上述這些差異造成交界性組和惡性組血清CA125數值的不同，進而使血清CA125數值對RMI-4診斷效能產生較大影響。

交界性組中臨床分期為Ⅲ~Ⅳ期患者較少，超聲檢查可見腫瘤多局限于一側或雙側卵巢內，單側居多，腹腔內轉移及腹水較少，腫瘤邊界尚清，黏液性交界性腫瘤以多房囊性多見，漿液性交界性腫瘤在隔上或囊壁上探及乳頭狀或實性回聲。因而交界性組超聲表現以多房囊性或實性腫塊多見，無其他惡性表現。與交界性組相比，惡性組中Ⅲ~Ⅳ期患者較多，超聲檢查可見囊壁增厚，回聲復雜，邊界不完整，囊壁內出現實性團塊，乳頭可向壁外浸潤性生長，在盆腹腔內形成囊實性腫塊，多伴腹水。因而惡性組超聲表現以實性腫物、腹水、腹腔內轉移多見。在本研究中，交界性組中僅27例超聲得分≥2分，而惡性組中46例超聲得分≥2分，2組比較差異有統計學意義。這些差異使交界性組與惡性組在公式中的U值不同，進而使超聲得分對RMI-4診斷效能產生較大影響。

交界性組和惡性組在絕經狀態也有明顯的差異，交界性組中絕經后狀態有14例，而惡性組有28例，2組比較差異有統計學意義。有相關流行病學研究認為，卵巢交界性腫瘤比卵巢上皮惡性腫瘤患者年齡小10歲，約有1/3的卵巢交界性腫瘤患者年齡小于40歲[8]。另據報道，1992~2005年加拿大7 771例診斷為卵巢上皮惡性腫瘤患者的發病年齡為(59.6±13.5)歲，其中大約75%的患者發病年齡超過50歲[9]。由于卵巢上皮惡性腫瘤常發生于中老年婦女，尤其是已絕經婦女中，惡性腫瘤較卵巢交界性腫瘤更多，進而引起交界性組和惡性組公式中M值的差別，對RMI-4的診斷效能產生較大影響。

交界性組腫塊最大直徑為(12.3±3.5) cm，而惡性組腫塊最大直徑為(12.2±5.1)cm，2組比較差異無統計學意義，而交界性組中腫塊最大直徑≥7 cm者占94%，惡性組為84%，2組比較差異無統計學意義。趙旸等[10]認為卵巢交界性腫瘤和卵巢上皮惡性腫瘤的腫塊大小相近，但卵巢交界性腫瘤的實性部分大小明顯小于卵巢上皮惡性腫瘤。本研究中，由于交界性組和惡性組在腫塊最大直徑≥7 cm者比例比較差異無統計學意義，2組在公式中的S值沒有明顯的差別，因而對RMI-4的診斷效能未產生明顯影響。

綜上所述，RMI-4對于術前鑒別卵巢上皮性腫瘤的良惡性有著重要的臨床價值，其診斷效能優于常規的卵巢癌篩查指標。卵巢交界性腫瘤是影響其診斷效能的重要因素，是通過影響血清CA125、超聲得分、絕經狀態實現。腫塊大小不是影響RMI-4診斷效能的重要因素。因此，如何減少卵巢交界性腫瘤對RMI-4診斷效能的影響，仍需進一步改良，并行大樣本前瞻性臨床研究驗證，以期找到早期診斷卵巢上皮惡性腫瘤的方法，做到早發現、早治療，從而改善卵巢上皮惡性腫瘤患者的預后。

參考文獻

[1]Matsuo K, Ahn EH, Prather CP, Eno ML, Im DD, Rosenshein NB.Patient-reported symptoms and survival in ovarian cancer.Int J Gynecol Cancer,2011,21(9):1555-1565.

[2]Yamamoto Y, Yamada R, Oguri H, Maeda N, Fukaya T. Comparison of four malignancy risk indices in the preoperative evaluation of patients with pelvic masses.Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol,2009,144(2):163-167.

[3]Andersen MR, Goff BA, Lowe KA, Scholler N, Bergan L, Drescher CW, Paley P, Urban N.Use of a Symptom Index, CA125, and HE4 to predict ovarian cancer.Gynecol Oncol,2010,116(3):378-383.

[4]Mutch DG, Prat J.2014 FIGO staging for ovarian, fallopian tube and peritoneal cancer.Gynecol Oncol,2014,133(3):401-404.

[6]尚陳宇,劉冬冬,徐建華，黃景春，羅婭莎，林馥嘉，馬驥，石文，丁海明. HE4和CA125聯合檢測在卵巢癌診斷及預后評估中的價值研究.中國婦幼保健,2014,29(33):5492-5494.

[7]史惠蓉, 寇歆馨. 卵巢上皮性腫瘤組織及患者血清 CA125 檢測. 鄭州大學學報(醫學版), 2008, 43(2): 324-326.

[8]Fischerova D, Zikan M, Dundr P, Cibula D.Diagnosis, treatment, and follow-up of borderline ovarian tumors.Oncologist,2012,17(12):1515-1533.

[9]Akhtar-Danesh N, Elit L, Lytwyn A.Temporal trends in the relative survival among patients diagnosed with ovarian cancer in Canada 1992-2005: a population-based study.Gynecol Oncol,2011,123(2):192-195.

[10]趙旸,王悅,沈丹華,宋榮娜,許琦,李藝,崔恒,唐軍,魏麗惠.卵巢交界性腫瘤及Ⅰ期上皮性卵巢癌 143 例臨床分析. 北京大學學報(醫學版), 2011, 43(1): 123-128.

(本文編輯：林燕薇)

·臨床研究論著·

530021 南寧，廣西醫科大學附屬腫瘤醫院婦瘤科

【摘要】目的評價惡性風險指數-4(RMI-4)在卵巢上皮性腫瘤中的診斷價值，分析影響RMI-4診斷效能的相關因素。方法收集150例接受手術治療的卵巢上皮性腫瘤患者，分為良性、交界性、惡性3組，每組各50例。將交界性組納入惡性組后，通過計算受試者工作特征-曲線下面積(ROC-AUC)，比較RMI-4、臨床癥狀、婦科檢查、超聲檢查、血清糖鏈抗原125(CA125)對判斷良惡性卵巢上皮性腫瘤效能的優劣。比較RMI-4在鑒別良性組與交界性組(A組)、良性組與惡性組(B組)間敏感度、特異度、陽性預測值、陰性預測值、ROC-AUC的差異，分析交界性成分對RMI-4診斷卵巢上皮性腫瘤效能的影響。結果RMI-4、臨床癥狀、婦科檢查、超聲得分、血清CA125判斷良惡性卵巢上皮性腫瘤的ROC-AUC分別為0.915、0.670、0.740、0.840、0.842，RMI-4的ROC-AUC大于其他指標(P均<0.01)。B組的敏感度、陰性預測值、約登指數、ROC-AUC均明顯優于A組(P均<0.01)。結論相對于臨床癥狀、婦科檢查、超聲檢查、血清CA125等單一指標，RMI-4更能準確地于術前判斷卵巢上皮性腫瘤的良惡性，而卵巢上皮性腫瘤交界性成分是影響其診斷效能的重要因素。

【關鍵詞】卵巢上皮性腫瘤；惡性風險指數；診斷效能

Diagnostic value and influential factors of risk of malignancy index-4 in epithelial ovarian tumorHuPeng,LiFei,MoLingzhao.DepartmentofGynecologyOncology,TumorHospitalAffiliatedtoGuangxiMedicalUniversity,Nanning530021,China

Correspondingauthor,LiFei,E-mail:zhuangchenjiye@163.com

【Abstract】ObjectiveTo evaluate the diagnostic value of risk of malignancy index-4 (RMI-4) in epithelial ovarian tumor and analyze the influential factors of diagnostic performance of RMI-4. MethodsIn total, 150 women with epithelial ovarian tumor undergoing surgical treatment were assigned into the benign, borderline and malignant tumor groups (n=50 for each group). After integrating the borderline group into the malignant group, the diagnostic performance of RMI-4, clinical symptom, pelvic and ultrasound examination and serum carbohydrate antigen 125 (CA125) was evaluated by calculating the area under the receiver operating characteristic curves (ROC-AUC). The sensitivity, specificity, positive and negative predictive values and ROC-AUC of RMI-4 in differential diagnosis of benign and borderline tumors (group A), and benign and malignant tumors (group B) were statistically compared. The effect of borderline factors upon the significance of RMI-4 in the diagnosis of epithelial ovarian tumor was assessed. ResultsThe ROC-AUC of RMI-4 was 0.915, significantly higher compared with 0.670, 0.740, 0.840 and 0.842 for clinical symptom, pelvic examination, ultrasound examination and serum CA125 (all P<0.01). The sensitivity, negative predictive value, Youden index and ROC-AUC in the group B were significantly higher than those in the group A(all P<0.01). ConclusionsCompared with clinical symptom, pelvic and ultrasound examination and CA125, RMI-4 yields higher accuracy in the differential diagnosis of benign and malignant tumors. Borderline ovarian tumor is a vital influential factor of the diagnostic performance of RMI-4 in epithelial ovarian tumor.

【Key words】Epithelial ovarian tumor; Risk of malignancy index; Diagnostic performance

收稿日期：(2015-08-20)

通訊作者，李菲，E-mail：zhuangchenjiye@163.com

DOI：10.3969/j.issn.0253-9802.2016.01.010