膿毒血癥診治進展

陳林靜,江艷芬

(上海中醫藥大學附屬上海市中西醫結合醫院，上海 200082)

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膿毒血癥診治進展

陳林靜,江艷芬

(上海中醫藥大學附屬上海市中西醫結合醫院，上海 200082)

[關鍵詞]膿毒血癥；抗感染；容易復蘇；清熱解毒；活血化瘀；瀉下通腑

膿毒血癥是一種極為常見的危重癥。每年全球大約有超過180萬重癥膿毒血癥的病例，同時由于其發病速度快，臨床病死率高，若并發感染性休克，病死率可高達80%[1]。因此，加強對膿毒血癥病因及治療的探索，綜合利用中醫和西醫的各自優勢，對治療膿毒血癥的藥物或治療措施加以研究具有重要意義。現就近年中西醫對膿毒血癥的研究進展做一梳理。

1膿毒血癥的診斷

1991年美國胸科醫師學會和世界危重病醫學協會聯席會首次明確定義其為“感染所致的全身炎癥反應”，對膿毒血癥的本質作了闡述，認為其在臨床上不一定存在血培養陽性和局部感染灶。2001年，包括世界危重病協會在內的5個學術機構在華盛頓國際會議上制定了膿毒血癥更為嚴格的界定，即為由感染所導致的破壞性的全身炎癥反應[2]。①一般指標：發熱(體溫高于38.3 ℃)；低體溫(體溫低于36 ℃)；心率>90次/min；氣促>30次/min；明顯的意識喪失或改變；水腫或液體正平衡>20 mL/kg超過24 h；高血糖癥(>7.7 mmol/L)而無糖尿病史。②炎癥指標：白細胞遠超過正常范圍(>12×109L-1)或低于正常范圍(<4×109L-1)；不成熟粒細胞即桿狀核超過10%；血漿C反應蛋白大于正常值2個標準差；降鈣素原大于正常值2個標準差。③血流動力學指標：低血壓,收縮壓低于90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，或平均動脈壓(MAP)低于70 mmHg,或成人收縮壓(SBP)下降超過40 mmHg；混合靜脈血氧飽和度高于70%；心排指數增加，超過3.5 L/(min·m2)。④器官功能障礙指標：低氧血癥,即氧合指數[p(O2/Fi(O2)]<300；急性少尿，尿量<0.5 mL/(kg·h)至少2 h；血肌酐增加≥0.5 mg/(dL·d)；凝血異常,國際標準化比值INR>1.5或活化部分凝血活酶時間APTT>60 s；腹脹,腸鳴音消失；血小板減少(<10萬/μL)；高膽紅素血癥,總膽紅素>70 μmol/L。⑤組織灌注指標：高乳酸血癥(>3 mmol/L)；毛細血管再充盈時間延長或皮膚出現花斑。CRP和PCT在膿毒血癥感染時敏感性較高，當CRP>10 mg/dL時病死率增高，其指標高低與預后呈負相關，隨治療有效而下降者預后良好。PTC可用于監測革蘭陰性菌感染和非革蘭陰性菌感染性疾病,隨著PTC的升高可及早診斷膿毒血癥，同時PTC超出正常范圍越高，提示膿毒血癥感染越嚴重。在診斷膿毒血癥診療思路中，患者的易患因素、發病的癥狀、查體所見體征及實驗室檢查指標都應綜合參考[3]。

2膿毒血癥的發病機制及病因

2.1西醫身體的任何部位和器官都可能被膿毒血癥所感染，臨床上常見于肺部感染、消化系統感染、尿路感染、急慢性腎炎、軟組織炎癥、神經系統炎癥及皮膚深淺部位的各種膿腫等。細菌、真菌、病毒及寄生蟲等都可引起感染而造成膿毒血癥，但膿毒血癥患者病原微生物血培養結果研究發現，超過一半的膿毒性休克患者血培養結果呈陰性結果。膿毒血癥不僅在嚴重燒傷、多發傷、外科手術后等急性病種中出現，同時也常見于一些慢性疾病，如糖尿病、慢性支氣管炎、血液疾病和腎臟疾病等。膿毒血癥最常見的致病菌為大腸埃希菌、克雷伯桿菌和銅綠假單胞菌等革蘭陰性菌。近年來，以金黃色葡萄球菌為首的革蘭陽性菌膿毒血癥的發病率亦逐年上升。細菌外膜中的脂多糖(LPS)是革蘭陰性菌的一種重要組成結構，它是膿毒血癥的一種重要致病因素[4-5]。革蘭陰性菌感染引起的內毒素釋放及腸源性LPS易位是導致膿毒血癥的重要因素。LPS通過與單核巨噬細胞膜上的受體CD14結合，進而與受體TLR4結合將信號轉入胞內，使細胞活化，釋放如擾素α、白介素等一些致病物質，從而激活LSP誘導的膿毒血癥通路[6]。另外未甲基化DNA及脂蛋白不僅存在于革蘭陰性菌中，同時存在于革蘭氏陽性菌中。膿毒血癥的激發可能與CD14受體被激活從而介導TLRs通路有關。

2.2中醫祖國醫學中并無“膿毒血癥”這一具體病名的記載。根據其主要證候特征，傳統醫學主要依據《傷寒論》和溫病學說的有關理論作為基礎進行探索，認為膿毒血癥基本病機為本虛標實，其發病與感受邪毒、毒瘀內阻兼有正氣不足等有關。王今達等[7]認膿毒血癥可以被看作為一種邪毒入侵、正氣虛弱的病變過程，正邪相交使邪毒阻滯于脈絡內，血行不通從而造成正虛邪實的情況。若以急性感染為主，出現熱毒熾盛的癥狀則為毒熱證；若以凝血功能障礙為主，出現敗血阻滯，即為瘀血證；若以急性營養衰竭和急性免疫功能低下為主，出現臟腑虛損陰陽逆亂，即為急性虛證，根據病情的不同可再細分為氣虛、血虛、陰虛、陽虛。趙淳指出膿毒血癥基本病機多為“素體正氣虧虛，臟腑功能失調，陰陽氣血失衡，復因外感邪毒、創傷大手術等使熱、毒、瘀、濕等內犯機體，正虛邪實，正不勝邪，氣機逆亂而發病，嚴重者臟器受損，甚者陰陽離決。” 實證的病因主要是毒熱、血瘀；虛證則主要涉及氣血陰陽及五臟的虛損[8]。劉清泉[9]提出膿毒血癥基本病機為“正虛毒損，絡脈瘀滯”，各種致病因素交織為病，影響氣機及正氣的運行，使正邪斗爭于體內，如瘀血、痰濕、熱毒等互相交織，阻于脈絡，而使機體正氣受損，損害臟器。將六經和衛氣營血辨證相結合作為膿毒血癥的根本辨證方法，病在衛分及太陽時，病位較為輕淺，和膿毒血癥代償期的臨床表現相似；膿毒血癥的失代償期病位漸深，波及氣分，直達陽明，以非特異性臨床癥候群為特點；而嚴重膿毒血癥尤其是疾病后期，多臟器功能受損時則病位可深及營血及三陰。

3治療

3.1西醫

3.1.1早期干預①抗感染治療。及早清創引流和廣譜抗菌藥物使用與抗感染的療效呈正相關，應用抗生素時要做到“及早發現、及時使用”，早期可使用廣譜抗生素，一旦明確細菌培養及藥敏結果，可再針對性選擇用藥。初始期“廣譜足量”和其后的“針對性選擇性治療”[10]相結合。②容量復蘇。一旦有依據被診斷為膿毒血癥，應盡量在6 h內進行補充體液治療，確保建立有效的體液循環，以防器官功能受損。此時保證有效的血容量和組織灌注可以及早糾正感染及休克。液體復蘇應盡量增高中心靜脈壓，使其至少達到8 mmHg[11]，必要時可應用血管活性藥物及輸入成分血，配合使用晶體、膠體液[12]，以及結合氣管插管等機械通氣，提高體內氧含量，增加血流灌注[13-14]。微循環障礙引起組織細胞缺氧，會造成相關器官功能障礙[15]。研究發現早期容量復蘇時微循環血流量增加可以降低器官衰竭的發生率，改善微循環，有潛在的改善器官功能的作用[16]。

3.1.2綜合治療①抗凝劑-活化蛋白C。活化蛋白C是一種內源性抗凝物質，主要由肝臟合成，由內皮細胞、角質細胞等產生。活化蛋白C有提高纖容活性，激發特異性受體，通過調節基因的表達起到抗炎的作用，有利于維護內皮細胞的穩定性，研究表明，其與膿毒血癥患者的生存率呈正相關[17]。②血液凈化技術。大量炎性遞質和細胞因子對機體的損傷可導致膿毒血癥，血液凈化可通過清除細胞因子協助體內毒物的排除，維護內皮細胞的穩定，提高機體含氧量，起到保護主要臟器的作用。血液凈化技術可糾正休克[18]，減輕多器官功能損害[19]。③糖皮質激素。據相關研究報道，小劑量、長療程的糖皮質激素治療方案，可以有效地防止膿毒血癥引起的休克反應，提高生存率。而大劑量、短療程的治療方案有可能引起繼發感染。研究發現應用生理劑量糖皮質激素有可能改善提高膿毒血癥患者后期的生存質量及生存率[20]。④他汀類藥物。炎癥因素貫穿于膿毒血癥發展的始終，CRP作為一種急性炎癥反應產物，與膿毒血癥的關系密切。阿托伐他汀能夠通過降低患者CRP水平抑制炎癥反應，通過抗炎、抗氧化、免疫調節起到修復細胞內皮功能、提高凝血功能的作用[21-22]，這在降低膿毒血癥患者病死率上都有一定的效果。⑤胰島素。膿毒血癥患者細胞分解代謝活躍易使血糖升高，而高血糖是膿毒血癥患者死亡的獨立危險因素，增高患者并發感染、急性腎衰竭的概率，胰島素能夠有效降低血糖而提高患者生存率。胰島素能夠抑制抗細胞凋亡，而且還具有潛在的抑制炎性細胞因子產生炎癥介質的作用。血糖維持在80～110 mg/dL與傳統治療比較能明顯降低患者的病死率[23]。雖然胰島素的保護性作用機制尚不十分清楚，但其對膿毒血癥患者的療效已經得到肯定。⑥免疫球蛋白。膿毒血癥造成免疫功能紊亂，患者血漿中IgG、IgM等免疫球蛋白含量明顯降低，為預后不良的重要因素之一。大劑量免疫球蛋白的應用可能提高膿毒血癥患者生存率，是臨床上治療重癥膿毒血癥的方法之一。

3.2中醫

3.2.1中醫治法的研究基于中醫理論對膿毒血癥病因病機的認識，根據疾病不同階段的主要矛盾的側重，中醫學者擬定了相應的治則治法，臨床上可以將其治法歸納為清熱解毒、活血化瘀、瀉下通腑等。①清熱解毒法。根據《傷寒論》和《溫病》中所論述的溫熱病論述的“溫熱病”，膿毒血癥依據癥狀其可歸屬于中醫學“熱病”范疇。針對熱毒之邪，擬用清熱解毒為主要治療思路，采用黃連解毒湯、梔子金花湯加減等干預膿毒癥，發現其不僅具有保護心臟功能，減輕炎癥因子對的心臟損傷和抑制炎癥因子釋放的作用，而且可調整血小板活化功能，降低死亡率[24-25]。②活血化瘀法。凝血機制和微循環的異常貫穿于膿毒血癥的始終。傳統醫學中，桃紅四物湯為活血化瘀的代表方，以其加減治療膿毒血癥，可降低CRP水平和APACHEⅡ評分[26]，改善患者的預后。經過試驗研究發現通過加味桃紅四物湯保留灌腸的方法，可以通過抵抗炎癥因子而起到減輕患者癥狀的目的[27]。③瀉下通腑法。對于偏重于感受邪毒、毒瘀內阻的膿毒血癥，常用攻下通腑方大承氣湯加減。研究發現，大承氣湯具有抗炎、降低炎癥影響、調節免疫系統、促進損傷修復等作用。研究發現大承氣湯能抑制炎癥反應并可雙向調節免疫功能，對于抑制機械性通氣膿毒血癥患者的炎癥水平療效明顯[28]，同時也可抑制血漿TNF-α、C反應蛋白、降鈣素原水平，對胃黏膜形成保護屏障，增強血液循環，改善患者的胃腸脹氣病情[29]。

3.2.2單味藥及單體的研究①黃芪。《本經逢原》中記載黃芪“善達表益衛，溫分肉，肥腠理，使陽氣和利，充滿流行，自然生津生血”，研究發現黃芪注射液能夠有效保護患者心肌細胞，提高心臟收縮與舒張功能[30]。②大黃。近年來，在危急重癥領域中，大黃是研究頻率最高的單味中藥之一。《神農本草經》有云大黃“主下瘀血、血閉、寒熱，破癥瘕積聚，留飲宿食，蕩滌腸胃，推陳致新，通利水殺，調中化食，安和五臟，生山谷”。研究表明大黃可以減少體內炎癥因子的產生和釋放，抑制全身炎癥反應，此外大黃可保護膿毒血癥患者腸道黏膜機械、化學、免疫屏障，改善菌群紊亂情況[31-32]。③川芎嗪。研究發現川芎嗪能夠明顯減輕膿毒血癥小鼠肺組織病理學損傷，降低膿毒血癥小鼠血漿中IL-6水平，從而有效抑制膿毒血癥小鼠肺內和全身炎癥反應，減輕肺組織損傷[33]。

3.2.3中醫復方制劑的研究①參附注射液。參附注射液具有益氣扶正的作用，對損傷的心肌具有修復作用，能改善患者凝血障礙狀態和預后[34]。研究表明參麥注射液可以通過降低炎癥水平從而起到提高患者生存率的作用[35-36]。②血必凈。以血府逐瘀湯化裁的血必凈能夠有效抑制炎癥反應，提高自身免疫功能。胡晶等[37]應用Meta分析的方法，對25篇關于血必凈注射液治療膿毒血癥的文獻進行系統評價，結果顯示常規治療組的病死率、觀察期間病死率、平均住院天數、無效率及并發癥發生率均高于血必凈注射液+常規治療組。增加血必凈治療后，7 d及14 d后APACHEⅡ評分均優于常規治療組；在另一項研究中[38]，用血必凈治療后第7天，膿毒血癥患者血清TNF-α、IL-6較治療前有明顯下降，同時外周血單核細胞表面TLR4的表達也有明顯下調，提示該藥物可能通過抑制體內的內毒素，使單核/巨噬細胞表面TLR4表達下降，降低炎癥因子如干擾素和白介素的釋放。③其他。醒腦靜可以有效降低心肌損傷，其機制可能是通過信號轉導通路，抑制干擾素α的表達起作用的[39]。痰熱清注射液也可以降低膿毒血癥大鼠病死率，其主要是通過調節大鼠血液中PCT水平而實現的[40]。

4小結

膿毒血癥的發生發展是一個復雜的過程，炎癥、凝血、內皮損傷等因素相互影響，需要重視和抓住早期有利的治療時機，充分利用中西醫各自的特色，臨床試驗和動物實驗的研究相結合，以更好地推動膿毒血癥的治療。

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[收稿日期]2015-08-14

[中圖分類號]R631.1

[文獻標識碼]A

[文章編號]1008-8849(2016)11-1244-04

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.11.036

[基金項目]上海市中醫臨床重點學科建設項目(zyxk2012012)

[通信作者]江艷芬，E-mail:jiang_yanfen@126.com