顱腦損傷患者血清及CSF內(nèi)IL—1β、IL—6的表達與損傷程度的相關(guān)性研究

田達+劉宏+李湖廣

[摘要] 目的 探討IL-1β、IL-6 與顱腦損傷（TBI）程度的關(guān)系及臨床意義。 方法 2010年1月～2012年12月我院收治的TBI患者231例，于傷后1 d、3 d、7 d、10 d檢測血清及腦脊液（CSF）中 IL-1β 及 IL-6 水平。根據(jù)格拉斯哥昏迷量表評估損傷程度，將患者分為輕型組72例、中型組84例、重型組75例，比較三組IL-1β 及 IL-6 水平。傷后6個月，根據(jù)格拉斯哥預后量表評估顯示，死亡28例、植物生存3例、重殘25例、中殘31例、恢復良好144例。比較不同預后患者IL-1β及IL-6水平。 結(jié)果 輕型組及中型組IL-1β、IL-6水平無明顯差異，但兩者均低于重型組（P<0.05）。死亡、植物生存患者IL-1β、IL-6水平無明顯差異，但兩者均高于重殘患者（P<0.05）。死亡、植物生存及重殘患者IL-1β、IL-6水平均高于中殘及預后良好患者（P<0.05）。 結(jié)論 血清及腦脊液中IL-1β、IL-6水平與TBI損傷程度及預后密切相關(guān)。

[關(guān)鍵詞] 顱腦損傷；血清；腦脊液；炎性因子

[中圖分類號] R651 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2015）25-0008-05

The relationship between IL-1β， IL-6 in serum and cerebro-spinal fluid and severity of traumatic brain injury

TIAN Da1 LIU Hong2 LI Huguang1

1.Department of Neurosurgery， Lishui Peoples Hospital in Zhejiang Province， Lishui 323000， China； 2.Emergency ICU， Lishui Peoples Hospital in Zhejiang Province， Lishui 323000， China

[Abstract] Objective To investigate the relationship of interleukin （IL）-1β and IL-6 levels of patients with the severity of traumatic brain injury（TBI） and their clinical significance. Methods A total of 231 patients with TBI admitted to our hospital from Jan 2010 to Dec 2012 were measured the levels of IL-1β and IL-6 in serum and cerebro-spinal fluid. All the patients were divided into mild injury group（72 cases），moderate injury group （84 cases），severe injury group （75 cases） according to the Glasgow coma scale， levels of IL-1β and IL-6 of the three groups were compared. They were divided into different groups according to the prognosis evaluated by Glasgow coma scale after treatment 6 months， death 28 cases， vegetable survival 3 cases， severe disability 25 cases， moderate disability 31 cases， good recovery 144 cases， IL-1β and IL-6 of patients with different prognosis were compared. Results IL-1β and IL-6 levels were significantly increased in mild injury group，moderate injury group，severe injury group compared with control group（P<0.05）. IL-1β and IL-6 in mild injury group，moderate injury group were lower than those in severe injury group（P<0.05）. There was no significantly difference in IL-1β and IL-6 between mild injury group and moderate injury group（P>0.05）. IL-1β and IL-6 of the death and vegetable survival were higher than those of severe disability. IL-lβ and IL-6 of death， vegetable survival， and severe disability were higher than those of moderate disability and good recovery（P<0.05）. Conclusion The levels of IL-1β and IL-6 in serum and CSF are closely related to the severity of TBI and can be used as clinical monitoring indices.

[Key words] Traumatic brain injury； Serum； Cerebrospinal fluid； Proinflammatory cytokine

顱腦損傷（TBI）是臨床常見的危重急癥，死亡率較高。近年研究發(fā)現(xiàn)，TBI所發(fā)生的腦組織損傷及死亡大部分是繼發(fā)性炎性反應引起的[1，2]。炎癥因子與顱腦損傷后的炎癥反應啟動和調(diào)節(jié)有密切關(guān)系，是顱腦損傷病理生理過程中的一個重要構(gòu)成因素[3，4]。隨著損傷發(fā)生時血腦屏障的破壞，單核細胞、巨噬細胞和中性粒細胞等外周血炎性細胞浸潤到腦實質(zhì)內(nèi)，使IL-1β和IL-6合成增加[5，6]。炎性因子過度表達導致嚴重炎癥，對患者造成不良影響。本文通過檢測我院近年收治的急性顱腦損傷患者血清及腦脊液中IL-1β及 IL-6 水平，探討其與患者損傷程度及預后的關(guān)系，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2010年1月～2012年12月我院收治的急性顱腦外傷患者231例。納入標準：①傷后12 h內(nèi)入院治療；②經(jīng)頭部CT確診為顱腦外傷；③無其他部位嚴重合并傷。排除標準：①治療未超過24 h死亡或出院；②近期接受過化療（6個月內(nèi)）或皮質(zhì)激素治療（3個月內(nèi)）；③有免疫系統(tǒng)疾病者；④有腦血管病、癲癇病史者；⑤有心、肝、腎嚴重疾病者。其中男152例，女79例；年齡18～74歲，平均（37.24±3.23）歲。受傷原因：交通事故122例、墜落傷53例、砸傷25例、打擊傷8例、其他23例。另選取20例健康體檢者為對照組。其中男14例，女6例；年齡22～72歲，平均（38.34±8.83）歲。

1.2 方法

1.2.1 檢測方法 所有患者均于傷后1 d、3 d、7 d、10 d采集腦脊液及血液標本。對照組只采集一次腦脊液及血液標本。上述標本均采用4000 r/min離心15 min，取上清液低溫保存。采用酶聯(lián)免疫法測定IL-1β及IL-6。試劑盒為Sigma公司出品的 Human Interleukin ELISA Kit。操作步驟嚴格按試劑盒說明書進行。

1.2.2 評價方法 入院時按格拉斯哥昏迷量表（GCS）[7]：GCS為13～15分為輕型；GCS為9～12分為中型；GCS為3～8分為重型。其中輕型組72例、中型組84例、重型組75例。比較不同損傷程度患者傷后1、3、7、10 d的IL-1β及IL-6水平。傷后6個月，按格拉斯哥預后量表（GOS）[8]：Ⅰ級：死亡；Ⅱ級：植物生存；Ⅲ級：重殘，神志清楚，但需他人照料；Ⅳ級：中殘，能夠生活自理；Ⅴ級：良好，能完全獨立生活。其中死亡28例、植物生存3例、重殘25例、中殘31例、恢復良好144例。比較不同預后患者傷后1、3、7、10 d 的IL-1β及IL-6水平。

1.3 統(tǒng)計學方法

使用 SPSS 19.0 軟件進行統(tǒng)計分析。不同損傷程度及不同預后患者IL-1β、IL-6水平為計量資料，符合正態(tài)分布，應用（x±s）表示，組間比較采用單因素方差分析ANOVO及一元方差分析，存在差異者采用q檢驗。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 不同損傷程度患者IL-1β、IL-6水平比較

不同損傷程度患者IL-1β、IL-6水平均明顯高于對照組（P<0.05）。輕型組及中型組IL-1β、IL-6水平無明顯差異，但兩者均明顯低于重型組（P<0.05）。見表1、2。不同損傷程度患者IL-1β水平比較，血清：組內(nèi)F=74.001，P<0.01，即不同時間的IL-1β總體均數(shù)不全相同，交互作用F=8.885，P=0.01，說明分組與時間存在交互作用。腦脊液：組內(nèi)F=30.281，P<0.01，即不同時間的IL-1β總體均數(shù)不全相同，交互作用 F=1.093，P=0.407，說明分組與時間無交互作用。不同損傷程度患者IL-6 水平比較，血清：組內(nèi)F=3124.202，P<0.01，即不同時間的IL-6總體均數(shù)不全相同，交互作用F=733.384，P=0.01，說明分組與時間存在交互作用。腦脊液：組內(nèi)F=2371.450，P<0.01，即不同時間的IL-6總體均數(shù)不全相同，交互作用F=314.976，P<0.01，說明分組與時間無交互作用。

2.2 不同預后患者 IL-1β、IL-6水平

死亡、植物生存患者IL-1β、IL-6水平無明顯差異，但兩者均高于重殘患者（P<0.05）。死亡、植物生存及重殘患者IL-1β、IL-6水平均高于中殘及預后良好患者（P<0.05） 。見表3、4。不同預后患者IL-1β水平比較，血清：組內(nèi)F=479.782，P<0.01，即不同時間的IL-1β總體均數(shù)不全相同，交互作用 F=148.776，P<0.01，說明分組與時間存在交互作用。腦脊液：組內(nèi)F=8315.384，P<0.01，即不同時間的IL-1β總體均數(shù)不全相同，交互作用F=739.060，P<0.01，說明分組與時間存在交互作用。不同預后患者IL-6水平比較，血清：組內(nèi)F=1621.295，P<0.01，即不同時間的IL-6總體均數(shù)不全相同，交互作用F=166.870，P<0.01，說明分組與時間存在交互作用。腦脊液：組內(nèi)F=4270.605，P<0.01，即不同時間的IL-6總體均數(shù)不全相同，交互作用F=51.705，P<0.01，說明分組與時間存在交互作用。

3 討論

TBI可分為原發(fā)性與繼發(fā)性損傷。顱腦解剖結(jié)構(gòu)因外力沖擊導致的傷害為原發(fā)性損傷，而由此觸發(fā)的一系列神經(jīng)生化、免疫過程所造成的神經(jīng)細胞損害和神經(jīng)功能障礙則是繼發(fā)性損傷[9-11]。顱腦損傷患者的繼發(fā)性損傷一般在受傷后的幾小時甚至幾天后發(fā)生，可造成腦缺血缺氧、能量代謝障礙、鈣超負荷、大量氧自由基產(chǎn)生、興奮性氨基酸的神經(jīng)毒性作用以及細胞因子刺激等等。其中炎性因子的過度表達是其病理生理過程中的重要環(huán)節(jié)。顱腦受傷引起的炎癥反應導致細胞滲透、炎癥分子分泌，促進細胞再生或死亡。

IL-1β及IL-6是介導組織損傷的主要炎癥因子。IL-1β主要是由單核細胞和巨噬細胞分泌。正常生理條件下血液中IL-1β含量甚微。當機體出現(xiàn)炎癥反應，單核細胞活化后可分泌大量IL-1β[12，13]。IL-6是一種多功能細胞因子。它廣泛參與免疫應答及機體造血機制之中。腦內(nèi)的IL-6主要由神經(jīng)膠質(zhì)細胞合成與分泌，正常情況下表達量極低，但在顱腦損傷患者腦脊液中可以檢測到IL-6高表達[14]。上述兩種炎癥因子水平升高，能夠促進炎癥細胞的聚集和激活，并增強某些免疫反應過程，例如增強嗜中性粒細胞及單核細胞的黏附作用，引起神經(jīng)元壞死和凋亡，進一步導致腦血管結(jié)構(gòu)和血腦屏障的破壞。這可能是顱腦外傷后發(fā)生繼發(fā)性腦組織損傷的機制之一。

本研究結(jié)果顯示，TBI患者IL-1β及IL-6水平明顯升高，與已有研究基本一致。劉海鵬等[15]采用高壓氧療法治療重型顱腦損傷患者，研究顯示治療組在第11天、21天 IL-1β、IL-6明顯低于對照組，隨訪180 d，治療組GCS評分高于對照組，提示采用高壓氧治療降低IL-1β、IL-6等炎癥因子水平，可顯著改善患者預后。徐鵬[16]研究表明，應用醒腦靜抑制顱腦損傷患者IL-6等炎癥因子的表達，可對治療起積極促進作用。李娜等[17]研究對比顱腦損傷患者與排除神經(jīng)系統(tǒng)疾病的腰麻手術(shù)前患者的血清及腦脊液中IL-1β、IL-6的水平，結(jié)果顯示顱腦損傷患者IL-1β、IL-6明顯升高。呂麗霞等[18]將顱腦損傷患者按GCS評分分為重型組（GCS≤8分）與輕型組（GCS≥9分），結(jié)果顯示重型組IL-1β、IL-6明顯高于輕型組。本研究將顱腦損傷患者按損傷程度分為重型組、中型組與輕型組，與健康對照組進行比較，并根據(jù)患者預后情況（死亡、植物生存、重殘、中殘、良好）進行分組對比，結(jié)果顯示，顱腦損傷患者IL-1β、IL-6明顯高于健康對照組，與李娜等[17]研究結(jié)論一致。其中輕型組、中型組IL-1β、IL-6水平低于重型組，提示IL-1β、IL-6水平與顱腦損傷程度有關(guān)，與呂麗霞等[18]研究一致。不同預后患者比較，死亡、植物生存患者IL -1β、IL-6水平明顯高于重殘患者、中殘及預后良好患者，說明IL-1β、IL-6水平與患者預后存在密切相關(guān)。IL-1β、IL-6參與了腦損傷后的炎性反應，兩者水平越高，腦組織的炎性反應越重，神經(jīng)元細胞損傷程度越嚴重。同時，這些炎性因子的高水平表達能夠激活上下游炎性反應通路，導致全身炎癥反應綜合癥[19，20]，對患者預后產(chǎn)生不利影響。

綜上，TBI患者IL-1β與IL-6水平均明顯增高，與損傷程度及預后存在相關(guān)，監(jiān)測 IL-1β 及 IL-6水平可為顱腦損傷患者病情變化及預后判斷提供依據(jù)。

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（收稿日期：2015-04-15）