多靶點治療難治性成人腎病綜合征療效觀察

楊小蘭，蔡新明，鄧兆燕

(玉林市第一人民醫院腎內科，廣西 玉林 537000)

多靶點治療難治性成人腎病綜合征療效觀察

楊小蘭，蔡新明，鄧兆燕

(玉林市第一人民醫院腎內科，廣西 玉林 537000)

目的 探討多靶點治療對難治性成人腎病綜合征(RNS)患者腎功能的影響。方法選取2012年5月至2014年5月我院腎內科收治的78例RNS患者作為研究對象，采用數字隨機表法分為對照組和觀察組各39例，均給予常規治療，觀察組給予潑尼松+霉酚酸酯+他克莫司治療，對照組給予潑尼松+環磷酰胺，治療前后檢測兩組患者24 h尿蛋白定量、血清白蛋白(ALB)、血肌酐(Scr)水平，以及白細胞介素-8(IL-8)、尿白細胞介素-6(IL-6)及T淋巴細胞水平。評估兩組患者的療效及用藥安全性。結果觀察組患者治療有效率為71.79%(28/39)，明顯高于對照組的41.03%(16/39)，差異具有統計學意義(P＜0.05)；觀察組患者治療后24 h尿蛋白定量、Scr水平明顯低于對照組[(0.71±0.82)g/24 h vs(1.30±1.06)g/24 h、(70.26±9.66)μmol/L vs(76.27±10.28)μmol/L]，ALB明顯高于對照組[(36.87±6.29)g/L vs(32.04±5.28)g/L]，差異均具有統計學意義(P＜0.05)；觀察組患者治療后的IL-6、IL-8水平均明顯下降，且低于對照組[(42.34±9.37)pg/ml vs(63.68±8.23)pg/ml、(59.86±9.85)pg/ml vs(81.06±5.29)pg/ml]，差異均具有統計學意義(P＜0.05)；觀察組患者治療后的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均明顯高于對照組[(63.39±5.29)%vs(58.67±6.07)%、(36.11±5.16)%vs(31.05±5.97)%、(1.53±0.71)%vs(1.27±0.86)%]，差異均具有統計學意義(P＜0.05)。觀察組和對照組的不良用藥反應率分別為25.64%(10/39)和30.77%(12/39)，差異無統計學意義(χ2=0.25，P＞0.05)。結論潑尼松+霉酚酸酯+他克莫司多靶點治療RNS能夠改善腎功能，維持機體免疫功能，提高臨床療效。

腎病綜合征；難治性；霉酚酸酯；他克莫司；腎功能；免疫功能

腎病綜合征是由多種腎臟病理性損傷導致嚴重尿蛋白及其引起的一組臨床表現，包括原發性和繼發性兩種。難治性腎病綜合征(Refractory nephrotic syndrome，RNS)指原發性腎病綜合征患者足量激素治療8周無效或復發、激素依賴，占原發性腎病綜合征的30%～50%[1]。環磷酰胺是臨床治療RNS較為常見藥物，但單獨用藥效果不理想。近年來，有學者采用不同作用機制的免疫抑制藥物結合治療RNS，取得顯著成效[2]。本研究分析了潑尼松+霉酚酸酯+他克莫司多靶點治療RNS的效果、安全性及對患者腎功能、免疫功能的影響，為臨床治療RNS提供資料，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 納入及排除標準 納入標準：①符合《腎臟病診斷與治療及療效標準專題討論紀要》[3]中擬定的原發性腎病綜合征相關診斷標準，且經腎穿刺活檢證實；②足量激素治療8周無效或反復發作、激素依賴；③自愿簽署知情同意書。排除標準：①嚴重心肺功能障礙；②過敏體質；③腎衰竭；④急性或慢性感染；⑤治療依從性差；⑥入組前6個月內接受免疫治療；⑦妊娠期或哺乳期婦女。

1.2 臨床資料 將2012年5月至2014年5月我院腎內科收治且符合以上標準的78例RNS患者作為研究對象，采用數字隨機表法分為觀察組和對照組各39例。觀察組中男性22例，女性17例；年齡20～58歲，平均(35.26±6.38)歲；病程6～38個月，平均(13.28±3.14)個月。病理類型：15例系膜增生性腎炎，9例系膜毛細血管性腎病，8例膜性腎病，4例微小病變型腎病，3局部性節段腎炎。對照組中男性24例，女性15例；年齡22～60歲，平均(36.97±7.12)歲；病程8～39個月，平均(14.28±3.58)個月。病理類型：16例系膜增生性腎炎，10例系膜毛細血管性腎病，6例膜性腎病，5例微小病變型腎病，2例局部性節段腎炎。兩組患者的性別、年齡、病程、病理類型比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法 觀察組給予潑尼松+霉酚酸酯+他克莫司多靶點治療。根據患者體質量給藥：＜50 kg給予霉酚酸酯0.75 g/d，他克莫司3 mg/d；≥50 kg給予霉酚酸酯1 g/d，他克莫司3 mg/d，均分2次空腹服用，間隔12 h，持續用藥6個月；第7個月，用藥劑量調整為霉酚酸酯0.5 g/d，他克莫司2 mg/d，分2次服用，持續用藥6個月。給予潑尼松治療，起始劑量為60 mg/d，清晨頓服，持續用藥4周后，每2周劑量遞減5 mg/d，劑量減至20 mg/d后，每2周遞減2.5 mg，直至停藥。對照組給予潑尼松+環磷酰胺治療。潑尼松治療的起始劑量為60 mg/d，清晨頓服，持續用藥8周后，每周劑量遞減5 mg/d，劑量減至20 mg/d后，每周遞減5 mg，直至停藥。給予12 mg/kg環磷酰胺靜注，總量不超過150 mg/kg，間隔1 d用藥1次，持續用藥12個月。

1.4 觀察指標與檢驗方法 留取24 h尿液，采用DCA2000分析儀檢測24 h尿蛋白定量；行空腹靜脈采血，采用全自動生化分析儀檢測血清白蛋白(ALB)、血肌酐(Scr)，采用雙抗體夾心法ELISA檢測白細胞介素-8(IL-8)、尿白細胞介素-6(IL-6)水平，采用直接熒光染色法檢測CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平。

1.5 療效評價標準 完全緩解：尿蛋白≤3.0 g/24 h，其余指標恢復正常；部分緩解：24 h尿蛋白定量下降≥50%，ALB≥3.0 g，腎功能恢復正常；無效：24 h尿蛋白定量下降＜50%或腎功能惡化；總有效率=(完全緩解+部分緩解)/總人數×100%。

1.6 統計學方法 應用SPSS19.0統計學軟件進行數據分析，計數資料采用χ2檢驗，計量資料以均數±標準差(±s)表示，采用t檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者的臨床療效比較 觀察組患者的治療有效率為71.79%(28/39)，明顯高于對照組的41.03% (16/39)，差異具有統計學意義(χ2=7.51，P＜0.05)，見表1。

表1 兩組患者的臨床療效比較[例]

2.2 兩組患者治療前后腎功能比較 治療前兩組患者的24 h尿蛋白定量、ALB、Scr比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；治療后，觀察組患者的24 h尿蛋白定量、Scr明顯著低于對照組，ALB明顯高于對照組，差異均具有統計學意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后的腎功能比較(±s)

表2 兩組患者治療前后的腎功能比較(±s)

注：與對照組治療后比較，aP＜0.05。

組別 觀察時間24 h尿蛋白定量(g/24 h) ALB (g/L) Scr (μmol/L)觀察組(n=39)治療前治療后t值P值對照組(n=39)治療前治療后t值P值3.64±2.03 0.71±0.82a8.35＜0.05 3.59±2.11 1.30±1.06 6.06＜0.05 23.69±5.64 36.87±6.29a9.74＜0.05 24.11±6.28 32.04±5.28 6.04＜0.05 89.68±11.63 70.26±9.66a8.02＜0.05 87.54±12.36 76.27±10.28 4.39＜0.05

2.3 兩組患者治療前后的尿IL-6、IL-8比較 治療前兩組患者的尿IL-6、IL-8比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；治療后，觀察組IL-6、IL-8均明顯低于對照組，差異具有統計學意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的尿IL-6、IL-8比較(±s)

表3 兩組患者治療前后的尿IL-6、IL-8比較(±s)

注：與對照組治療后比較，aP＜0.05。

組別 觀察時間IL-6(pg/ml)IL-8(pg/ml)觀察組(n=39)治療前治療后t值P值對照組(n=39)治療前治療后t值P值98.64±15.64 42.34±9.37a19.28＜0.05 93.05±17.82 63.68±8.23 9.34＜0.05 125.97±12.17 59.86±9.85a26.37＜0.05 127.63±14.16 81.06±5.29 19.24＜0.05

2.4 兩組患者治療前后的T淋巴細胞比較 治療前，兩組患者的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；治療后，觀察組患者的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均明顯高于對照組，差異均具有統計學意義(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后的T淋巴細胞比較(±s)

表4 兩組患者治療前后的T淋巴細胞比較(±s)

注：與對照組治療后比較，aP＜0.05。

組別觀察組(n=39)觀察時間治療前治療后t值P值對照組(n=39)治療前治療后t值P值CD3+(%) 52.68±6.71 63.39±5.29a7.83＜0.05 53.06±7.26 58.67±6.07 3.70＜0.05 CD4+(%) 25.64±4.26 36.11±5.16a9.77＜0.05 26.34±5.38 31.05±5.97 3.66＜0.05 CD4+/CD8+(%) 0.95±0.63 1.53±0.71a3.82＜0.05 0.94±0.43 1.27±0.86 2.14＜0.05

2.5 兩組患者的不良用藥反應比較 觀察組患者中10例出現不良反應，占25.64%，5例惡心、嘔吐，1例肺部感染，2例血糖升高，2例白細胞減少；對照組患者中12例出現不良反應，占30.77%，其中4例惡心、嘔吐，2例肺部感染感染，1例上呼吸道感染，3例血糖升高，1例白細胞減少；兩組患者的不良用藥反應率比較差異無統計學意義(χ2=0.25，P＞0.05)。

3 討 論

RNS指原發性腎病綜合征患者經足量激素治療無效、激素依賴等，臨床尚無治療RNS的有效療法。環磷酰胺屬于烷化劑，進入人體后能迅速轉化為活性代謝產物磷酸酰胺氮芥，與DNA交聯而破壞細胞的轉錄過程，可減少T細胞和B細胞，抑制細胞免疫和體液免疫。目前，激素聯合聯合環磷酰胺治療RNS的經典用藥方案，但臨床療效并不理想，且毒副反應較多[4]。

多靶點免疫治療屬于新型免疫抑制療法，廣泛用于治療器官移植抗排異、狼瘡性腎炎。我院采用潑尼松+霉酚酸酯+他克莫司行多靶點治療，其中潑尼松是臨床常用激素藥物。霉酚酸酯為抗代謝免疫抑制劑，能選擇性作用于T淋巴細胞增殖，維持機體免疫功能。他克莫司為新型免疫抑制劑，對T淋巴細胞的抑制作用高于環孢素100倍以上，常用于治療器官移植后抗排異反應、自身免疫疾病中。不同于單一抑制劑治療，多靶點療法可充分發揮藥物間協同作用，起到增效的作用；可減少單種免疫抑制劑用藥劑量，降低不良用藥反應發生率。本組研究中，觀察組臨床療效明顯高于對照組，腎功能改善情況明顯優于對照組，差異具有統計學意義(P＜0.05)。馮煒等[5]研究指出，激素聯合嗎替麥考酚酯的緩解率顯著高于環磷酰胺治療，本研究結果與其一致。謝志娟等[6]研究激素+霉酚酸酯+他克莫司治療狼瘡性腎炎的效果，發現聯合用藥效果明顯優于環磷酰胺單獨用藥，且用藥安全性較高。常娥娟等[7]指出，多靶點治療狼瘡性腎炎12個月后，白蛋白、24 h腦蛋白定量顯著高于治療前，疾病緩解為90%。

有研究認為，RNS與蛋白尿、免疫抑制、炎性介質等顯著相關[8]。炎性因子會刺激細胞釋放大量的炎性介質，造成免疫功能失調，加重RNS病情。IL-6、IL-8是重要的細胞因子，持續升高會刺激腎小球系膜細胞增殖，加重腎臟損傷程度。劉艾芹等[9]指出，免疫功能紊亂可能參與成人腎病綜合征發生、發展中。鄭麗萍等[10]研究表明，RNS患者T淋巴細胞亞群異常和IL-6、IL-8因子可產生交聯作用，間接參與免疫功能紊亂中，造成機體免疫失衡，導致蛋白尿反復出現。本組研究中，觀察組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均明顯高于對照組，IL-6、IL-8明顯低于對照組，差異具有統計學意義(P＜0.05)。由結果可看出，多靶點治療能夠更好地維持機體免疫功能。

綜上所述，潑尼松+霉酚酸酯+他克莫司多靶點治療RNS，能降低機體炎性水平，調節免疫功能紊亂，控制病情發展，改善腎功能，提高疾病緩解率。

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[3]葉任高,陳裕盛,方敬愛.腎臟病診斷與治療及療效標準專題討論紀要[J].中國中西醫結合腎病雜志,2003,4(6):355-357.

[4]馬玉華,夏志銀.單次小劑量間斷環磷酰胺沖擊治療難治性腎病綜合征的臨床觀察[J].四川醫學,2014,35(4):442-443.

[5]馮煒,唐榕蔚,廖蘊華,等.激素聯合嗎替麥考酚酯與環磷酰胺對成人難治性腎病綜合征療效的Meta分析[J].天津醫藥,2015,43(5): 559-565.

[6]謝志娟,鄧進.多靶點與靜脈環磷酰胺沖擊誘導治療狼瘡性腎炎的M eta分析[J].重慶醫學,2013,12(31):3750-3753,3756.

[7]肖嫦娟,饒慧,徐湘玉,等.多靶點治療Ⅴ+Ⅳ型狼瘡性腎炎23例臨床分析[J/CD].中華臨床醫師雜志(電子版),2013,7(14):6733-6734.

[8]連廣琬,趙明奇,郭敏,等.25例腎病綜合征患兒調節性T細胞水平變化及意義[J].國際檢驗醫學雜志,2014,35(7):843-845.

[9]劉艾芹,于磊,李暉云,等.原發性腎病綜合征患者外周血T淋巴細胞亞群變化及臨床意義[J].河北醫學,2014,29(3):458-446.

[10]鄭麗萍,蔡仲仁,蔡麗琴,等.原發性腎病綜合征患兒尿白細胞介素-8的檢測及其臨床意義[J].海南醫學,2014,25(9):1315-1317.

Curative effect of multi-target therapy in adult patients with refractory nephrotic syndrome.

YANG Xiao-lan,CAI Xin-ming,DENG Zhao-yan.Department of Urology,the First People's Hospital of Yulin City,Yulin 537000,Guangxi, CHINA

Objective To investigate the effects of multi-target therapy on renal function of patients with refractory nephrotic syndrome(RNS).MethodsSeventy-eight patients with RNS who were admitted into our hospital between May 2012 and May 2015 were selected as the study subjects,which were randomly divided into the control group and the observation group by a random number table,with 39 patients in each group.All the patients were given routine therapy.The observation group was treated with prednisone combined with mycophenolate mofetil and tacrolimus,while the control group was treated with prednisone and cyclophosphamide.The levels of 24 h urinary protein quantification, serum albumin(ALB),serum creatinine(Scr),interleukin-8(IL-8),urine interleukin-6(IL-6)and T lymphocytes in the two groups of patients were detected before and after treatment.The curative effects and safety of medication in the two groups were evaluated.ResultsThe effective rate in the observation group(71.79%,28/39)was significantly higher than that in the control group(41.03%,16/39),P＜0.05.The levels of 24 h urine protein quantification and Scr in the observation group after treatment were significantly lower than those in the control group[(0.71±0.82)g/24 h vs (1.30±1.06)g/24 h,(70.26±9.66)μmol/L vs(76.27±10.28)μmol/L],while ALB was significantly higher than that in the control group[(36.87±6.29)g/L vs(32.04±5.28)g/L],P＜0.05.After treatment,levels of IL-6 and IL-8 in the observation group decreased significantly and were lower than those in the control group[(42.34±9.37)pg/ml vs(63.68±8.23)pg/ml, (59.86±9.85)pg/ml vs(81.06±5.29)pg/ml],P＜0.05.CD3+,CD4+,CD4+/CD8+in the observation group after treatment were significantly higher than those in the control group[(63.39±5.29)%vs(58.67±6.07)%,(36.11±5.16)%vs (31.05±5.97)%,(1.53±0.71)%vs(1.27±0.86)%],P＜0.05.ConclusionMulti-target therapy with prednisone,mycophenolate mofetil and tacrolimus in the treatment of RNS can improve the renal function,maintain body′s immune function and improve the clinical efficacy.

Nephrotic syndrome;Refractory;Mycophenolate mofetil;Tacrolimus;Renal function;Immune function

R692

A

1003—6350（2016）06—0909—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.06.017

2015-10-21)

楊小蘭。E-mail：yanh7801@163.com