N-乙酰半胱氨酸聯合孟魯司特鈉治療特發性肺纖維化臨床療效觀察

王傳海，李承紅

(江漢大學附屬醫院呼吸內科，湖北武漢430015)

N-乙酰半胱氨酸聯合孟魯司特鈉治療特發性肺纖維化臨床療效觀察

王傳海，李承紅

(江漢大學附屬醫院呼吸內科，湖北武漢430015)

目的探討N-乙酰半胱氨酸(NAC)聯合孟魯司特鈉治療特發性肺纖維化(IPF)的臨床療效。方法選擇我院2008年1月至2014年6月經臨床-影像證實的IPF患者64例，按隨機數字表法分為觀察組和對照組，每組32例，觀察組在口服常規激素治療基礎上加用NAC聯合孟魯司特鈉，對照組口服常規糖皮質激素治療，療程3個月。比較兩組患者的臨床療效、肺活量(VC)、一氧化碳彌散量(DLco)、pH值、氧分壓(PaO2)、血氧飽和度(SaO2)、二氧化碳分壓(PaCO2)變化和用藥安全性。結果兩組療效比較，觀察組總有效率為81.25%，明顯高于對照組的57.60%，差異有統計學意義(P＜0.05)；治療前觀察組和對照組的VC值、DLco值分別為(2.15±0.29)L和(2.13±0.18)L、(3.72±0.58)mmol/(min·kPa)和(3.70±0.16)mmol/(min·kPa)，治療后分別為(2.14±0.13)L和(2.06±0.11)L、(3.60±0.24)mmol/(min·kPa)和(3.50±0.17)mmol/(min·kPa)，與治療前比較，治療后對照組患者VC、DLco均明顯降低(P＜0.05)，觀察組略有降低(P＞0.05)，治療后兩組VC值、DLco值比較差異均有統計學意義(P＜0.05)；治療前觀察組和對照組的PaO2值、SaO2值分別為(69.1±7.7)mmHg和(68.2±6.9)mmHg、(92.7±2.5)%和(92.2±2.3)%，治療后分別為(68.5±5.6)mmHg和(66.1±1.6)mmHg、(92.3±2.1)%和(91.3±1.5)%，與治療前比較，治療后對照組患者PaO2、SaO2均明顯降低(P＜0.05)，觀察組略有降低(P＞0.05)，治療后兩組的VC值、DLco值比較差異均有統計學意義(P＜0.05)；兩組治療后pH、PaO2比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；兩組均未發生嚴重不良反應。結論在常規激素治療基礎上加用NAC聯合孟魯司特治療IPF患者能有效改善患者的癥狀，減緩VC、DLco、PaO2、SaO2的下降。

特發性肺纖維化；N-乙酰半胱氨酸；孟魯司特鈉；療效

特發性肺纖維化(Idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是一種不明原因的慢性、進展性和致命性疾病，目前尚無特效療法。研究表明N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine，NAC)能明顯延緩IPF的肺功能惡化1]。也有文獻報道，孟魯司特治療IPF取得了一定的療效[2-3]。本研究采用常規激素基礎上加用NAC聯合孟魯司特鈉治療IPF，為期3個月，觀察其臨床療效，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇我院2008年1月至2014年6月經臨床-影像證實的IPF患者64例，按隨機數字表法分為觀察組和對照組，每組均32例。觀察組中男性17例，女性15例；年齡41～75歲，平均(56.5±3.9)歲；病程4～27個月，平均(16.7±3.2)個月。對照組中男性18例，女性14例；年齡43～72歲，平均(56.3±3.5)歲；病程5～25個月，平均(16.5±3.1)個月。兩組患者的性別、年齡、病程、臨床表現、肺功能等比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 納入與排除標準全部病例均符合2002年中華醫學會呼吸病學分會制定的IPF診斷標準[4]，且均符合2011年美國胸科學會、歐洲呼吸學會、日本呼吸學會及拉丁美洲呼吸學會IPF診斷標準[5]。排除標準：(1)排除其他已知的間質性肺疾病病因(如家庭和職業環境暴露、結締組織病和藥物性肺損傷等)；(2)有糖皮質激素、NAC、孟魯司特鈉應用禁忌證；(3)合并有其他嚴重心肺肝腎疾病；(4)妊娠及哺乳期婦女；(5)依從性較差，不配合治療者。本研究符合醫學倫理學標準，并經醫院倫理委員會批準，所有治療獲得患者及家屬的知情同意。

1.3 治療方法(1)對照組：給予口服潑尼松常規治療，起始劑量0.5 mg/kg，4周后減至0.25 mg/kg，8周后減至0.125 mg/kg，并維持治療至第3個月。(2)觀察組：在給予口服潑尼松常規治療基礎上，加用NAC(生產廠家：浙江金華康恩貝生物制藥有限公司，規格：每片600 mg，國藥準字H20057334)600 mg，3次/d，溫開水泡服，并聯合孟魯司特鈉(生產廠家：杭州默沙東制藥有限公司，規格：每片10 mg，國藥準字J20070058) 10 mg，1次/d，口服，療程3個月。此外，兩組在氧療、對癥等基礎治療方面相同。

1.4 觀察指標(1)臨床表現；(2)肺功能[肺活量(VC)、一氧化碳彌散量(DLco)]，采用德國耶格公司MS-Diffusion肺功能診斷系統測定；(3)動脈血氣分析[pH、氧分壓(PaO2)、血氧飽和度(SaO2)、二氧化碳分壓(PaCO2)]的變化；(4)不良反應：觀察并記錄兩組患者治療過程中出現的藥物不良反應。

1.5 療效判定標準[6](1)控制：無咳嗽癥狀，活動后無呼吸困難、紫紺，雙肺底未聞及高調的爆裂音(Velcro啰音)；(2)有效：有陣發性咳嗽，但不劇烈，安靜時呼吸困難不顯著，稍微活動后出現紫紺，雙肺底散在Velcro啰音；(3)無效：頻繁咳嗽，安靜時呼吸困難顯著，靜息時即存在紫紺，雙肺滿布Velcro啰音。

1.6 統計學方法應用SPSS17.0統計軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差(±s)表示，兩樣本均數比較采用t檢驗，計數資料以率表示，兩樣本率的比較采用χ2檢驗，以P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的臨床療效比較兩組患者經治療后，觀察組總有效率為81.25%，對照組為57.60%，觀察組總有效率明顯高于對照組，差異具有統計學意義(χ2=4.655，P＜0.05)，見表1。

表1 兩組患者的臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組患者治療前后的肺功能比較兩組患者治療前的VC、DLco比較，差異均無統計學意義(P＞0.05)；治療后組內比較，對照組VC、DLco均明顯降低(P＜0.05)，而觀察組略有降低(P＞0.05)；治療后組間比較差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后的肺功能比較(±s)

表2 兩組患者治療前后的肺功能比較(±s)

注：與同組治療前比較，aP＞0.05，bP＜0.05。

組別治療后VC(L)DLco[mmol/(min·kPa)]治療前治療后治療前3.60±0.24a3.50±0.17b2.261＜0.05觀察組(n=32)對照組(n=32) t值P值2.15±0.29 2.13±0.18 0.331＞0.05 2.14±0.13a2.06±0.11b2.356＜0.05 3.72±0.58 3.70±0.16 0.188＞0.05

2.3 兩組患者治療前后的動脈血氣分析比較兩組患者治療前的PaO2、SaO2比較，差異均無統計學意義(P＞0.05)；治療后組內比較，對照組PaO2、SaO2均顯著降低(P＜0.05)，而觀察組略有降低(P＞0.05)；治療后組間比較差異均有統計學意義(P＜0.05)；在pH、Pa-CO2，治療后組間和組內比較，差異均無統計學意義(P＞0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的PaO2、SaO2、pH、PaCO2比較(±s)

表3 兩組患者治療前后的PaO2、SaO2、pH、PaCO2比較(±s)

注：與同組治療前比較，aP＞0.05，bP＜0.05。

組別治療前42.3±2.5 42.0±1.8 0.551＞0.05觀察組(n=32)對照組(n=32) t值P值PaO2(mmHg)SaO2(%)pHPaCO2(mmHg)治療前69.1±7.7 68.2±6.9 0.492＞0.05治療后68.5±5.6a66.1±1.6b2.331＜0.05治療前92.7±2.5 92.2±2.3 0.833＞0.05治療后92.3±2.1a91.3±1.5b2.192＜0.05治療前7.40±0.03 7.39±0.03 1.333＞0.05治療后7.40±0.04a7.39±0.05a0.883＞0.05治療后42.9±2.0a42.2±2.3a1.299＞0.05

2.4 藥物不良反應觀察組僅1例出現頭暈，3例出現惡心、嘔吐不適，均經對癥處理而好轉，不影響治療。臨床治療過程中無死亡病例，亦無嚴重不良反應事件發生。

3 討論

IPF是一種慢性病，預后不佳，有50%的患者在確診后2～3年死亡[5]。IPF發病機制不明，目前的研究表明IPF是一種上皮細胞纖維化疾病[7]。由于肺泡上皮細胞反復的微小損傷及異常修復，導致纖維母細胞大量增生，并誘導細胞外基質沉積[8]，最終導致肺纖維化。

對于IPF，目前尚缺乏有效的治療藥物。過去50年來糖皮質激素加或者不加免疫抑制劑一直作為IPF治療的主要或者標準藥物。雖然有20%～30%IPF患者對糖皮質激素治療敏感[9]，但是對患者的生存率沒有積極作用[10]。近年來，許多藥物不斷用于IPF的臨床治療和研究，其中NAC被寄予一定的希望。有證據顯示IPF發病機制中可能存在氧化-抗氧化系統失衡[11]。NAC可以通過減少氧化物的產生，增加抗氧化物的水平，使患者體內氧化-抗氧化的失衡得以糾正；此外，NAC還能夠抑制正常及IPF肺成纖維細胞增殖及膠原合成，這可能與抑制α-肌動蛋白及信號轉導與轉錄激活因子-3的表達有關[12-14]。由此可見，NAC具有一定的抗氧化、抗纖維化作用，從而適于IPF的輔助治療。

IPF呈一種慢性炎癥經過[15]。炎性細胞被激活后釋放大量的炎性介質(包括白三烯)和細胞因子，在炎性細胞、炎性介質和細胞因子之間形成網絡，使炎癥反應擴大，刺激成纖維細胞增殖，從而促發肺纖維化，其中白三烯是一種重要炎性介質，可促進IPF的肺泡炎和肺纖維化。孟魯司特鈉是目前最強效的白三烯受體拮抗劑，可競爭性阻斷白三烯與其受體結合，進而阻斷白三烯的生物學活性，抑制其炎癥反應；而且在改善肺功能、降低氣道高反應性、抑制氣道血管重塑[16]、抗肺纖維化以及免疫的影響等諸多方面都發揮重要作用。多個臨床研究表明，NAC聯合糖皮質激素治療IPF取得一定的臨床療效。張海英[17]研究表明小劑量糖皮質激素聯合NAC治療IPF臨床效果顯著,安全性好。Meta分析結果表明：NAC聯合小劑量糖皮質激素,可明顯改善IPF患者PaO2、DLco及咳嗽、活動后呼吸困難、紫紺、Velcro啰音等臨床癥狀[18]。目前，有關孟魯司特治療IPF的臨床研究為數不多。有文獻報道，孟魯斯特能改善IPF臨床癥狀，提高患者生活質量，但不能逆轉已形成的纖維化[2]。這也說明孟魯司特治療IPF有著一定的療效。

本研究中，在治療3個月時，觀察組總有效率明顯高于對照組。這說明常規激素基礎上加用NAC聯合孟魯司特治療IPF可以改善其癥狀，具有一定的臨床療效。兩組治療后，觀察組肺功能(VC、DLco)略有降低，而對照組卻顯著降低。IPF常表現為限制性通氣功能障礙和彌散功能障礙，即肺功能(VC、DLco)下降。本研究初步表明常規激素基礎上加用NAC聯合孟魯司特治療IPF可能延緩其肺功能的下降。兩組治療后，觀察組動脈血氣(PaO2、SaO2)略有降低，而對照組卻顯著降低。IPF由于肺泡、肺間質的病變(纖維化等)，導致VC降低、有效彌散面積減少，從而出現缺氧，表現為PaO2、SaO2下降。隨著病情進展，缺氧可越發明顯。本研究表明常規激素基礎上加用NAC聯合孟魯司特治療IPF可能延緩其PaO2、SaO2的下降，亦即可能延緩其缺氧逐步加重的趨勢。本研究提示對于IPF患者，常規激素治療基礎上加用NAC聯合孟魯司特可能存在一定的改善疾病癥狀、減緩疾病進展的作用。

綜上所述，NAC聯合孟魯司特鈉具有抗氧化、抗纖維化、抑制炎癥的協同作用，對IPF可能具有一定的輔助治療價值。今后有必要對此作更進一步的研究。

[1]Demedts M,Behr J,Buhl R,et al.High-dose acetylcysteine in idiopathic pulmonary fibrosis[J].N Engl J Med,2005,353(21):2229-2242.

[2]李承紅,羅瑛,王傳海,等.孟魯司特治療特發性肺纖維化的臨床觀察[J].中國醫院藥學雜志,2010,30(11):943-946．

[3]王艷輝.孟魯司特治療特發性肺纖維化的臨床療效分析[J].中國繼續醫學教育,2015,7(10):216-217.

[4]中華醫學會呼吸病學分會.特發性肺(間質)纖維化診斷和治療指南(草案)[J].中華結核和呼吸雜志,2002,25(7):387-389.

[5]Raghu G,Collard HR,Egan JJ,et al.An official ATS/ERS/JRS/ ALAT statement:idiopathic pulmonary fibrosis:evidence-based guidelines for diagnosis and management[J].Am J Respir Crit Care Med,2011,183(6):788-824.

[6]朱靜,陳斌.N-乙酰半胱氨酸治療特發性肺間質纖維化的臨床研究[J].國際呼吸雜志,2011,31(22):1721-1723.

[7]王愷京,陸英,趙倩,等.特發性肺纖維化的發病機制和臨床治療[J].中國醫藥導報,2015,12(12):32-35,39.

[8]Chakraborty S,Chopra P,Ambi SV,et al.Emerging therapeutic interventions for idiopathic pulmonary fibrosis[J].Expert OpinInvestig Drugs,2014,23(7):893-910.

[9]楊雪梅,王興勝,魏燕,等.小劑量糖皮質激素、N-乙酰半胱氨酸聯合治療特發性肺纖維化的前瞻性隨機對照研究[J/CD].中華肺部疾病雜志(電子版),2012,5(3):233-238.

[10]李振華,彭守春,康健,等.特發性肺纖維化患者死亡預后因素的回顧性隊列研究[J].中華結核和呼吸雜志,2010,33(12):887-891.

[11]Tanjore H,Blackwell TS,Lawson WE.Emerging evidence for endoplasmicreticulum stress in the pathogenesis of idiopathic pulmonary fibrosis[J].Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol,2012,302(8): L721-L729.

[12]胡建明,岳紅梅,李龍,等.乙酰半胱氨酸對特發性肺間質纖維化肺成纖維細胞增殖及膠原合成的影響及機制[J].西安交通大學學報(醫學版),2012,33(6):707-710,722.

[13]Felton VM,Borol Z,Willis BC.N-acetylcysteine inhibits alveolar epithelial-mesenchymal transition[J].Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol,2009,297(5):805-812.

[14]Cu A,Ye Q,Sarria R,et al.N-acetylcysteine inhibits TNF-alpha, sTNFR,and TGF-beta1 release by alveolar macrophages in idiopathic pulmonary fibrosis in vitro[J].Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis, 2009,26(2):147-154.

[15]Tsantes A,Tassiopoulos S,Papadhimitriou SI,et al.Suboptimal erythropoietic response to hypoxemia in idiopathic pulmonary fibrosis[J]. Chest,2003,124(2):548-553.

[16]楊紅申,王來,楊衛,等.白三烯受體拮抗劑對致敏大鼠血管內皮生長因子及其受體表達的影響[J].中華結核和呼吸雜志,2009,32 (3):177-181.

[17]張海英.小劑量糖皮質激素聯合N-乙酰半胱氨酸治療特發性肺纖維化的臨床研究[J].臨床肺科雜志,2014,19(1):48-50.

[18]鞠善良,李超,王在義.N-乙酰半胱氨酸聯合小劑量糖皮質激素治療特發性肺間質纖維化療效的Meta分析[J].醫藥論壇雜志,2013, 13(6):717-722.

Therapeutic effect of N-acetylcysteine and montelukast sodium in patients with idiopathic pulmonary fibrosis.

WANG Chuan-hai,LI Cheng-hong.Department of Respiratory Medicine,the Affiliated Hospital of Jianghan University, Wuhan 430015,Hubei,CHINA

ObjectiveTo investigate the effect of N-acetylcysteine(NAC)and montelukast sodium in patients with idiopathic pulmonary fibrosis(IPF).MethodsA total of 64 patients with IPF confirmed by clinical data and imaging examination from January 2008 to June 2014 were selected in our hospital.According to random number table,the patients were randomly divided into the observation group and the control group with 32 patients in each group.The control group applied conventional glucocorticoids treatment,while the observation group used NAC and montelukast sodium based on glucocorticoids treatment.All patients were treated for 3 months.The therapeutic effect, vital capacity(VC),diffusion capacity for carbon monoxide(DLco),pH value,oxygen partial pressure(PaO2),oxygen saturation(SaO2),partial pressure of carbon dioxide(PaCO2)and medication safety were compared between the two groups.ResultsIn the observation group,the total effective rate was 81.25%,which was significantly higher than 57.60%in the control group(P＜0.05).The VC,DLco of the observation group and the control group were(2.15±0.29)L and(2.13±0.18)L,(3.72±0.58)mmol/(min·kPa)and(3.70±0.16)mmol/(min·kPa)before treatment,(2.14±0.13)L and (2.06±0.11)L,(3.60±0.24)mmol/(min·kPa)and(3.50±0.17)mmol/(min·kPa)after treatment,respectively.Compared with before treatment,the VC,DLco were significantly decreased in the control group(P＜0.05),but slightly decreased in the observation group(P＞0.05).After treatment,the differences in VC,DLco between the two groups were statistically significant(P＜0.05).The PaO2,SaO2of the observation group and the control group were(69.1±7.7)mmHg and (68.2±6.9)mmHg,(92.7±2.5)%and(92.2±2.3)%before treatment,(68.5±5.6)mmHg and(66.1±1.6)mmHg,(92.3±2.1)% and(91.3±1.5)%after treatment,respectively.Compared with before treatment,the PaO2,SaO2were significantly decreased in the control group(P＜0.05),but slightly decreased in the observation group(P＞0.05).After treatment,the differences in PaO2,SaO2between the two groups were statistically significant(P＜0.05).After treatment,there was no significant difference in pH and PaCO2between the two groups(P＞0.05).No serious adverse reaction was found in the two groups.ConclusionThe conventional glucocorticoids therapy added with NAC and montelukast sodium in the treatment of IPF can effectively improve the symptoms of patients,and slow down the decrease of VC,DLco,PaO2,SaO2.

Idiopathic pulmonary fibrosis(IPF);N-acetylcysteine(NAC);Montelukast sodium;Effect

R563

A

1003—6350（2016）01—0037—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.01.014

2015-08-05)

湖北省武漢市衛生局臨床醫學科研項目(編號：WX10D06)

李承紅。E-mail：15827636399@163.com