鼻腔、鼻咽部非霍奇金淋巴瘤患者的治療與預后分析

陳偉，陳丹，潘敏，陳璐，肖玲，柯霞，洪蘇玲，胡國華，楊玉成

(重慶醫科大學附屬第一醫院耳鼻咽喉科，重慶400016)

鼻腔、鼻咽部非霍奇金淋巴瘤患者的治療與預后分析

陳偉，陳丹，潘敏，陳璐，肖玲，柯霞，洪蘇玲，胡國華，楊玉成

(重慶醫科大學附屬第一醫院耳鼻咽喉科，重慶400016)

目的探討鼻腔、鼻咽部不同細胞(B細胞、T細胞、NK/T細胞)來源的非霍奇金淋巴瘤(NHL)的臨床特點及其與生存率的相關性，為該病的臨床診治提供參考。方法回顧性分析2009年7月至2013年7月在本院確診的33例鼻腔、鼻咽部NHL的臨床資料并隨訪生存率，比較不同細胞來源、部位、治療方案、臨床分期等的生存率差異。結果本組資料中男性17例，女性16例，以40～60歲為主(51.5%)，以NK/T細胞最多見(16例，48.5%)，伴B癥狀者13例(39.4%)，被誤診者9例(27.3%)，兩次及以上活檢明確診斷者9例(27.3%)。原發部位為鼻咽部7例(21.2%)，鼻腔26例(78.8%)。根據Ann Arbor分期，Ⅰ/ⅡE期24例(72.7%)，Ⅲ/ⅣE期9例(27.3%)。全組估計中位生存時間42個月。單因素分析顯示，不同原發部位(P=0.007)、患者年齡(P=0.031)與生存預后相關。多因素分析顯示患者年齡是鼻腔、鼻咽部NHL的獨立預后因素(P=0.018)。不同細胞來源、治療方案、B癥狀有無、Ann Arbor分期、誤診活檢等分組比較，對生存率無明顯影響。3例行放化療加自體造血干細胞移植術的綜合治療患者，截止到末次隨訪時間均存活。結論NHL發病無明顯性別差異，好發于40～60歲，以NK/T細胞來源為主，預后較差；原發部位為鼻咽部者生存預后較原發于鼻腔者可能更差；患者年齡越大，預后越差。自體造血干細胞移植術可能值得進一步實踐。

鼻腔；咽腫瘤；非霍奇金淋巴瘤；治療；預后

原發于鼻腔、鼻咽部的惡性淋巴瘤為結外淋巴瘤，病理類型多為非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin lymphoma，NHL)，依據免疫組化分型可分為B細胞、T細胞和NK/T細胞淋巴瘤。鼻腔淋巴瘤具有一定的地域分布特征，亞洲和拉丁美洲人多見T細胞及NK/T細胞淋巴瘤，并且NK/T細胞淋巴瘤居多，西方白種人多見B細胞淋巴瘤。鼻咽部NHL也主要見于亞洲及拉丁美洲。鼻腔、鼻咽NHL的臨床表現早期癥狀不典型，臨床易被誤診，影響治療及預后[1]。本文回顧性分析鼻腔、鼻咽部不同細胞來源的NHL的臨床特點、治療方法等及其與生存率相關性，為該病的臨床診治提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2009年7月至2013年7月期間在重慶醫科大學附屬第一醫院院經病理學檢查及免疫組化染色證實，完成治療計劃，有完整資料的NHL患者33例。其中16例(48.5%)來源于NK/T細胞，8例(24.2%)來源于B細胞，9例(27.3%)來源于T細胞。7例發病部位在鼻咽部，26例在鼻腔。本組資料中男性17例，女性16例。中位年齡47歲(19～82歲)。13例(39.4%)患者出現B癥狀，即6個月內不明原因的體重下降＞10%或原因不明的發熱(38℃以上)或盜汗。本病早期癥狀不典型，主要癥狀為鼻出血、鼻塞、嗅覺減弱、面部腫脹、疼痛等。共有9例(27.3%)誤診，其中6例誤診為鼻竇炎、鼻息肉，并行鼻竇開放術；3例誤診為鼻中隔偏曲，并行鼻中隔成形術或下鼻甲成形術。8例患者先后兩次取病理活檢最終明確診斷，1例患者3次取活檢才明確診斷(表1)。

1.2 臨床分期臨床分期根據體格檢查、血液生化、胸部X片、腹部B超或CT、MRI和骨髓穿刺。所有患者治療前均進行了鼻腔、鼻咽部CT或MRI檢查確定腫瘤侵犯范圍。根據1971年Ann Arbor分期系統及1989年修訂后的分期原則進行分期。全組ⅠE期8例，ⅡE期16例，ⅢE期6例，ⅣE期3例。Ⅰ/ⅡE期24例(72.7%)，Ⅲ/ⅣE期9例(27.3%)。

表133 例鼻腔、鼻咽部NHL患者的臨床資料及單因素分析

1.3 治療方法關于鼻腔、鼻咽部NHL的治療，目前尚無統一方案?；颊咴诒驹褐委煏r，參照2008-2012年美國國立綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南，根據病情、經濟狀況、依從性等，分別采取了化療、放療、放化療聯合、自體造血干細胞移植術等治療。單純化療組13例，其中ⅠE期3例，ⅡE期6例，ⅢE期2例，ⅣE期2例?；煼桨敢訡HOP方案(環磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松)或其類似方案RE-CHOP方案(利妥昔單抗+依托泊苷+環磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松)、R-CHOP方案(利妥昔單抗+環磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松)、E-CHOP方案(依托泊苷+環磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松)為主?；熞话銥?～6個療程，如無骨髓抑制及其余嚴重并發癥則間隔1個月化療一次?；熎陂g常規行血常規、肝功能、腎功能、心電圖等檢查了解身體情況。每一個療程中化療劑量：CHOP：環磷酰胺550 mg/m2，第1日靜注；多柔比星40 mg/m2，連續3 d靜注；長春新堿1.4 mg/m2，第1日靜注；強的松100 mg/m2，連續5 d口服。單純放療組5例，ⅠE期1例，ⅡE期3例，ⅣE期1例。根據患者病變情況、體重、一般身體情況等確定放療總劑量。本組患者完成放療劑量為48～60 Gy，按每天1.8～2.0 Gy常規分割照射；照射范圍包括瘤床及區域淋巴結引流區(瘤床、鼻腔、鼻咽、上頜竇、鼻翼、頸部淋巴引流區)。放療加化療組12例，ⅠE期3例，ⅡE期6例，ⅢE期3例?；煼桨竿瑔渭兓熣叻桨敢粯右訡HOP方案為主，另有2例采用SMILE方案(異環磷酰胺+甲氨蝶呤+左旋門冬酰胺酶+依托泊苷+地塞米松)。12例患者放療劑量48～60 Gy不等；3例行自體造血干細胞移植術，ⅠE期、ⅡE期、ⅢE期各1例；并都行E-CHOP方案全程化療及放療，劑量為54 Gy；照射范圍包括瘤床及區域淋巴結引流區，按每天1.8～2.0 Gy常規分割照射。

1.4 隨訪主要采用電話隨訪為主，另有門診復查、信件隨訪等途徑，隨訪截止日期為2014年8月10日。生存時間的計算為確診時間至死亡或末次隨訪的時間間隔。隨訪時間平均38.9個月。

1.5 統計學方法應用SPSS17.0統計軟件進行數據分析。由于部分病例隨訪時間不到3年，部分患者截止末次隨訪仍存活而存在截尾數據，故對生存概率的計算采用Kaplan-Meier法，并用log rank法對結果進行顯著性檢驗，采用COX回歸分析進行多因素分析。腫瘤相關死亡為本研究的終點事件。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

33例患者中，全組估計中位生存時間42個月。死亡患者的死亡原因均為疾病復發或進展。治療方案以單純化療及化療加放療的綜合治療為主，單純化療13例(39.4%)，化療加放療12例(36.4%)。另有3例行放化療加自體造血干細胞移植術的綜合治療患者，截止到末次隨訪時間均存活(2例超過36個月、1例超過22個月)。納入單因素分析的臨床特征包括患者的年齡、性別、NHL的細胞來源、發病部位、治療方法、B癥狀、Ann Arbor分期、誤診情況、活檢次數。結果顯示，不同原發部位及發病年齡與NHL患者的預后相關，見表1。Kaplan-Meier曲線見圖1。原發部位為鼻咽部者生存預后較原發于鼻腔者更差(P=0.007)，年齡越大預后越差(P=0.031)。將單因素分析中顯示與預后相關的兩因素年齡及發病部位納入Cox比例風險模型進行多因素分析，結果顯示患者年齡是NHL的獨立預后因素(P=0.018)。

圖1 生存曲線

3 討論

鼻腔、鼻咽部NHL的病因不明，大量研究表明可能與環境因素、EB病毒、基因突變、蛋白的異常表達等相關[2]。本病的早期癥狀為鼻出血、單側鼻塞、鼻腔臭味、流涕、發熱等，進行性發展可侵犯鼻竇、面頰部、眼眶、顱骨，表現出如鼻背隆起、頭痛、面部麻木、硬腭穿孔等相應癥狀。部分患者可出現發熱、盜汗和體重減輕等B癥狀。臨床上常易誤診成鼻竇炎、鼻息肉及鼻咽癌[3]。本研究發現有B癥狀者約占2/5(13/33，39.4%)；有9例患者先后被誤診為鼻竇炎、鼻息肉、鼻中隔偏曲，誤診近1/3(9/33)。本研究未發現誤診對預后有明顯影響，有必要增加樣本量進一步研究。因此，診斷本病時必須完整詢問病史，進行全面查體，注意全身有無腫大淋巴結，并結合CT、MRI、PET/CT等影像學檢查[4]，進行全面評估，制定診療計劃，并做好療效評價隨訪。

本病的確診依據病理檢查，不同細胞來源的NHL具有各自特征性的免疫表型。本病應盡早行病理活檢,通過免疫組化進行病理分型。在臨床的實際操作中因瘤體周邊多為壞死組織或病變部位較深，故活檢難度大，有不少患者需多次活檢才得以確診[3]。本研究中，近1/3的患者(27.3%)進行了兩次及以上的病理活檢。因多次活檢導致診斷時間長，甚至癌細胞擴散而可能影響預后，本研究未發現多次活檢對預后有明顯影響，有必要增加樣本量進一步研究。關于鼻腔、鼻咽部NHL的免疫表型和臨床治療及預后關系目前少有報道。Kim等[5]對80例原發于鼻腔鼻竇非霍奇金淋巴瘤患者回顧性分析發現，細胞來源為B細胞23.8%(19/80)、T細胞33.8%(27/80)、NK/T細胞42.5% (34/80)。三組的五年存活率分別為57%、80%、37%，差異有統計學意義(P=0.02)，但各組患者局部復發率差異無統計學意義(P＞0.05)。本研究與該文獻報道相似，也以NK/T細胞來源為主，約占一半(16/33，48.5%)，但三種亞型治療方式及生存率無明顯差異，可能受樣本量較小的影響。

B癥狀可能和腫瘤相關因子釋放增多有關，被較多學者認為是淋巴瘤患者的不良預后因素[6]，本研究中有無B癥狀對生存率無明顯影響，這可能與病例數少有關。較多研究發現Ann Arbor分期為鼻腔NHL患者的獨立預后因素[6]。本研究中未發現是獨立預后因素，考慮可能與病例數少有關。Ann Arbor分期也存在一定的局限性，如無淋巴結轉移和遠處侵犯均為ⅠE期，對于腫瘤局限于鼻腔及超出鼻腔累及鼻竇甚至全組鼻竇的患者可能仍被分為同一期。故對鼻腔、鼻咽部NHL的分期有必要進一步細分，可能更利于臨床實踐。

鼻腔、鼻咽部NHL的預后差，日益引起人們關注，有報道稱年齡可成為鼻型NK/T細胞淋巴瘤的獨立預后因素，而性別對預后無明顯影響[7]。本研究中男女構成相似，40～60歲者占一半以上(17/33，51.5%)。因本病為少見的惡性腫瘤，尚無大型隨機、對照、前瞻性的研究來比較其不同的治療方案，因此尚無標準的治療模式，治療方案主要為放療和化療為主的綜合治療。本研究中綜合治療占45.5%(15/33)，單純化療及放療加化療的淋巴瘤患者生存率比較差異也無統計學意義。近年來，自體造血干細胞移植治療NHL越來越引起重視。有學者認為，大劑量化療后結合自體造血干細胞移植是治療復發性鼻腔或鼻竇淋巴瘤的一種有效療法[8]。本研究中3例行放化療加自體造血干細胞移植術的綜合治療患者截止到末次隨訪時間均存活。但因病例數少，未行對比性分析，有必要進一步對比研究。

鼻腔及鼻咽部兩個不同部位NHL的對比性研究報道較少。鼻咽部NHL屬韋氏環NHL的一部分，易發生頸淋巴結受侵，而鼻腔鼻竇的淋巴組織則是繼發的孤立淋巴組織，因而二者NHL的免疫表型常存在差異，臨床預后可能也有差異。本研究中7例鼻咽部NHL有4例(57%)為B細胞來源。多因素分析發現不同發病部位不屬于獨立預后因素，但單因素分析發現鼻咽部NHL的生存率預后較鼻腔NHL差，有必要增加樣本量進一步研究。

本研究發現鼻腔、鼻咽部NHL的發病率雖然低，但侵襲性強、預后差。本病發病男女無明顯差異，好發于40～60歲，以NK/T細胞來源為主，原發于鼻咽部NHL的生存率較原發于鼻腔者可能更差。多因素分析顯示患者的年齡為獨立的預后因素，患者年齡越大，預后越差。但由于樣本量較小，不同細胞來源、有無B癥狀、不同治療方案、臨床分期對生存率的影響等值得進一步研究，特別是自體造血干細胞移植術值得進一步實踐。

[1]阿不拉江,尤樂都斯,顧興智.原發鼻腔及鼻咽部非霍奇金淋巴瘤20例臨床分析[J].臨床耳鼻咽喉頭頸外科雜志,2013,27(18): 1006-1008.

[2]田秀芬,李瑞成.鼻(鼻型)NK/T細胞淋巴瘤的診斷方法探討[J].臨床耳鼻咽喉頭頸外科雜志,2011,25(2):92-93.

[3]江超武,納玉萍,高竟逾.25例鼻型結外NK/T細胞淋巴瘤CT表現及臨床誤診原因分析[J].昆明醫科大學學報,2014,35(7):121-124.

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[6]劉可佳.鼻腔NK/T細胞淋巴瘤放療療效和預后因素分析[J].中國現代醫學雜志,2014,24(13):100-102.

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Treatment and survival analysis of patients with non-Hodgkin's lymphoma in the nasal cavity and nasopharynx.

CHEN Wei,CHEN Dan,PAN Min,CHEN Lu,XIAO Ling,KE Xia,HONG Su-ling,HU Guo-hua,YANG Yu-cheng. Department of Otolaryngology,the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University,Chongqing 400016, Chongqing,CHINA

ObjectiveTo investigate the clinical characteristics,survival rate of patients with non-Hodgkin’s lymphoma(NHL)in the nasal cavity and nasopharynx,then to provide the reference for its clinical diagnosis and treatment.MethodsThe clinical data of 33 patients with NHL in nasal cavity and nasopharyngeal confirmed in our hospital from July 2009 to July 2013 was retrospectively analyzed.The survival rate of patients with different cell sources,locations,treatments,and clinical stages were compared.ResultsAmong the 33 cases(17 males and 16 females),mainly 40～60 years old(51.5%),there were 16 cases(48.5%)derived from NK/T cell,13 cases(39.4%)with B symptoms,9 cases(27.3%)of misdiagnosis,and 9 cases(27.3%)confirmed by two or more times of biopsy.As for primary sites,7 cases(21.2%)were in nasopharynx and 26 cases(78.8%)were in nasal cavity.For Ann Arbor staging,24 cases(72.7%) were inⅠ/Ⅱand 9 cases(27.3%)inⅢ/Ⅳ.The median survival time was 42 months.Univariate analysis showed that different primary site(P=0.007),age(P=0.031)were correlated with survival,and multivariate analysis showed that age was an independent prognostic factors(P=0.018).Cell sources,treatments,whether with B symptoms,Ann Arbor stage,and misdiagnosis showed no significant effect on survival rate.The three patients undergoing radiotherapy and chemotherapy combined with autologous hematopoietic stem cell transplantation were all alive at the end of the follow-up. ConclusionNHL shows no significant difference between gender,and is mainly observed in 40～60 years old,which is mainly derived from NK/T cell and results in poor prognosis.The prognosis of patients with NHL in the nasopharynx could be worse than that tin nasal cavity.The older the patients,the worse the prognosis.Autologous hematopoietic stem cell transplantation may be worthy of further practice.

Nasal cavity;Phangeal neoplasms;Non-Hodgkin lymphoma;Treatment;Prognosis

R730.263

A

1003—6350（2016）02—0194—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.02.008

2015-08-31)

國家臨床重點?？平ㄔO項目[編號：衛辦醫政函(2012)649號]；重慶市自然科學基金(編號：cstc2013jcyjA10036)；重慶市衛生局一般項目(編號：2012-2-024)；重慶市衛生和計劃生育委員會2015年醫學高端后備人才培養項目(編號：2015HBRC004)

楊玉成。E-mail：yychxh@163.com