從系統生物學和復雜科學視角解讀中醫
——上海中醫藥大學中醫復雜系統研究中心學術思想概述

從系統生物學和復雜科學視角解讀中醫
——上海中醫藥大學中醫復雜系統研究中心學術思想概述

上海中醫藥大學中醫復雜系統研究中心成立于2005年11月，經過近11年的發展，中醫復雜系統研究中心（以下簡稱“中心”）已經成為一個以慢性肝病和惡性腫瘤為研究重點，以系統生物學和復雜科學為核心，涵蓋中西醫臨床醫學、生物化學、病理學、分子與細胞生物學、基因組學、轉錄組學、蛋白組學、代謝組學、生物信息學、中藥（復方）藥理學以及網絡藥理學等多個學科的綜合性中醫藥應用基礎研究中心。中心主任為蘇式兵研究員。

一、學術研究概況

1. 研究思路

中醫理論體系是一整套概括處理復雜系統問題的樸素的理論方法和實踐體系。借鑒或采用系統生物學和復雜性科學的方法論和研究方法推進中醫學的研究，使中醫學由樸素的復雜性科學上升為現代意義上的復雜性科學體系。以復雜系統研究方法等為手段，探索解決中醫研究中的復雜問題，并且從中醫藥復雜現象和復雜性特點出發，提出復雜系統研究的創新思維和研究方法，對真正的理解健康、疾病，推進中醫理論研究，提高臨床療效為核心的中醫藥學術水平具有深遠意義。

在中醫整體觀/系統科學觀指導下，通過學科交叉，以惡性腫瘤、慢性肝病等為研究切入點，探索具有中國傳統整體思維和個體化特征的可行性研究方法，開發符合中西醫“病證結合”特點的算法模型，構建病、證發生發展及中藥復方效應的生物調控網絡，深入開展中醫證候及辯證施治的系統生物學研究，以期闡釋中醫證候的生物學基礎，發現潛在的診斷標志物，闡明證候動態演變機制，并通過建立病證分子動態網絡及生物標志物分析方法和病證分子分型的中藥復方個體化治療評價方法等，闡明中藥復方辨證施治發揮功效的機制及物質基礎。

2. 研究方法和研究模式

2.1 建立中醫臨床證候評價方法和模型

根據中醫臨床辨證特點，中心針對證候研究的關鍵問題，建立了證候要素提取、證候辨識、生物標志物發現以及癥狀與生物指標相關分析等的方法和模型：①中醫證候的復雜網絡分析方法；②癥狀與生物指標的相似度分析方法；③基于粗糙集、信息熵以及人工神經網絡的證候要素提取方法；④粗糙集與貝葉斯證候分類評價模型；⑤粗糙集與支持向量機的中醫辨證模型；⑥偏最小二乘法的證候綜合判識模型；⑦信息熵與灰色系統臨床不確定系統分析方法；⑧中醫多屬性綜合決策方法；⑨病證分子動態網絡及生物標志物分析方法；⑩基于生物網絡的“同病異證”、“異病同證”的辨識方法等。例如，中心通過隨機森林法分析了典型證候細胞因子表達，結果顯示：IL-17，MIP-1α和MIP-1β等指標的表達差異，可以區分慢乙肝的肝膽濕熱證和肝腎陰虛證（圖1）。

2.2 建立中藥復方療效評價方法

圖1 中醫臨床證候評價方法和模型

根據中醫用藥辨證論治、方證相應的特點，中心針對中醫臨床證候及辨證施治研究的關鍵問題，建立了面向中醫臨床和實驗研究的中藥復方療效評價方法：①基因多態性與中醫證候及療效評價的關聯分析方法；②基于突變論和分形維數的中藥療效評價方法；③基于相似匹配測度的中醫證候療效評價方法；④基于貝葉斯模型的證候療效預測評價方法；⑤基于生物信息學分析的中藥復方療效預測方法；⑥基于網絡藥理學的中藥復方療效評價方法；⑦基于代謝組學分析的中藥復方證候療效評價方法；⑧病證分子分型的中藥復方個體化治療評價方法；⑨中藥復方多成分、多靶點、多效應和多途徑綜合作用的解析方法等。例如，中心基于轉錄組學構建的生物網絡分析發現，一系列miRNA可作為扶正化瘀片藥效評價的潛在生物標志物（圖2）。

2.3 建立實驗動物證候模型及中藥復方證候療效的評價方法

根據中醫用藥辨證論治、方證相應的特點，中心針對病證結合動物模型研究的關鍵問題，建立了病證結合動物模型探索臨床研究的新方法：①依據疾病臨床證候分型，開展大樣本臨床文獻回顧性系統研究和薈萃分析，篩選并提煉反映中醫證候的表現特征與客觀指標；②建立化療藥物誘導的荷瘤裸鼠實、虛證模型及其證候評價方法；③建立模擬人類、面向實驗動物證候表現特征與客觀指標的中藥復方證候療效的評價方法等。例如，中心在對黃芪湯的研究中發現，黃芪湯能夠緩解DMN誘導大鼠肝纖維化模型，其調控機制可能與膽汁酸代謝酶有關（圖3）。

2.4 形成病證結合的中藥療效評價的模式

根據中西醫結合研究中病證結合、方證相關的特點，結合系統生物學和復雜科學等方法，形成了病證結合的證候評價和中藥療效評價的模式：①基于生物網絡的證候分型及其動態變化辨別模式；②基于病證分子分型的中藥個體化療效評價模式；③基于藥效學指標群和分子標志物群表征的證候療效評價模式；④基于數據挖掘的中醫藥整體評價模式等。

上述研究方法和研究模式的建立，為在病證結合和生物大數據與中醫藥信息相結合的基礎上，進一步發展中醫藥精準診療提供了方法和模型(圖4)。

二、搭建了國內外領先的中醫藥復雜系統研究平臺

中心致力于建設中醫藥復雜系統分析平臺和系統生物（醫）學實驗研究平臺。

1. 中醫藥復雜系統分析平臺

圖2 中藥復方療效評價方法

圖3 實驗動物證候模型及中藥復方證候療效的評價方法

圖4 從系統生物學到精準醫學

將復雜科學的思路和方法與中醫理論和實踐體系相結合，建立中醫復雜系統研究方法，構建中醫藥大數據生物計算平臺，建設復雜疾病的中醫特色數據庫，為創建國內首個中醫復雜系統的研究平臺打下堅實基礎。

2. 系統生物（醫）學實驗研究平臺

中心擁有先進的科研條件，通過構建具有中醫藥特色的藥物實驗模型和構建系統篩選腫瘤標志物的實驗模型，實施系統生物（醫）學實驗研究的平臺建設，增強中心的研究創新發展能力。

三、科研團隊及科研支撐條件

中心現有研究人員8人，其中研究員1人、海外兼職教授2人、副研究員3名、助理研究員2名、博士后1名，博士和碩士研究生19名；已培養博士13人，碩士11人，博士后2人。形成了學科交叉強強聯合、緊密合作的創新性、開放性的人才交流和科學研究平臺。

中心現有用房210平方米，固定資產逾400多萬元。具有流式細胞儀、Odyssey雙色紅外激光成像系統、熒光定量PCR儀、化學發光/熒光/可見光凝膠成像分析系統、多功能酶標儀等大型設備，可以開展分子和細胞生物學、系統生物學和藥效學研究。

中心是國家中醫藥管理局中醫系統科學重點培育學科依托單位，設有國家中西醫結合基礎、中藥學博士后流動站和博士、碩士培養點。

四、主要研究方向

中心的主要研究方向是在中醫藥理論的指導下，借鑒或采用系統科學、復雜性科學等的方法論和研究方法，開展中醫復雜系統研究、中醫藥系統生物學研究和中醫臨床診療技術和方法研究。

1. 中醫復雜系統研究（圖5）

圖5 中醫復雜性研究思路

圖6 中醫藥系統生物學研究思路

以復雜系統研究方法為手段，從中醫藥復雜現象和復雜性特點出發，提出復雜系統研究的創新思維，建立中醫藥多層次信息的系統分析方法，探索解決中醫研究中的復雜問題， 使中醫學由樸素的整體理論上升為現代意義上的復雜性系統科學體系。

2. 中醫藥系統生物學研究（圖6）

與現代生物學技術和方法相結合，開展中醫藥系統生物學的研究，使中醫的宏觀認識與整體上的生物微觀解析相結合，揭示中醫藥系統的結構和功能，以及系統內部各組成成分的相互作用機制等。

3. 中醫臨床診療技術和方法研究（圖7）

圖7 中醫慢性肝病臨床評價方法的研究思路

建立能夠有效評價中醫藥療效特色的循證醫學方法體系，挖掘整理中醫藥研究的臨床數據，建立疾病和證候的診斷、預后和治療等的研究模型和驗證手段等，闡明中醫臨床證候分類的內在客觀規律等，促進中醫臨床實踐體系的不斷發展。

五、科研成果及國內外技術交流與合作

中心成立以來，已完成國家科技重大專項、國家科技部項目、國家973基礎研究項目、上海市科委和教委科研項目等20余項課題。分別在2006年和2009年組織了香山會議第291次學術討論會和傳統醫藥國際科技大會4分會。目前，主要承擔國家自然科學基金重點、面上和青年基金項目，上海市科委自然科學基金項目以及教委高原計劃和E-研究院中醫內科建設項目等。已在各級雜志發表論文160余篇，其中SCI論文70余篇，主編或副主編專著3部。獲上海市醫學科技獎1項，國家發明專利1項。

中心秉承開放原則，通過多渠道與國內外科研院所、企業開展技術交流與合作，與美國、日本等國家的大學、科研機構建立了良好的科研合作關系，在上海中醫藥大學與美國佛羅里達大學Shuang Huang教授和加利福尼亞大學Ming Zhao教授合作，建立了聯合實驗室，積極開展中醫藥的國際合作研究。而且，以中心為依托，成立了上海中西醫結合學會系統醫學專業委員會（圖8），促進了國內系統醫學的技術交流與合作。

中醫以整體、動態和辨證的思維方式認識生命與疾病的復雜現象，傳統概念表達的中醫藥理論的科學內涵難以被現代社會普遍理解和接受，中醫藥學這一民族瑰寶如何采用系統和復雜科學這個全新的視角來詮釋，從而獲得更深遠的發展，科研工作者任重而道遠。以蘇式兵研究員為領導的中醫復雜系統研究中心將以堅實的腳步，推進中醫復雜系統科學的發展。

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（□ 上海中醫藥大學中醫復雜系統研究中心 供稿）

圖8 上海中西醫結合學會系統醫學專業委員會成立大會暨第一次學術會議