肝纖維化或肝硬化“正虛血瘀”中醫病機的臨床觀察和研究＊

徐列明

（1. 上海中醫藥大學附屬曙光醫院 上海 201203；2. 上海中醫藥大學肝病研究所 上海 201203；3. 肝腎疾病病證教育部重點實驗室 上海 201203；4. 上海市中醫臨床重點實驗室 上海 201203；5. 國家中醫藥管理局重點研究室(慢性肝病虛損) 上海 201203）

肝纖維化或肝硬化“正虛血瘀”中醫病機的臨床觀察和研究＊

徐列明1，2，3，4，5＊＊

（1. 上海中醫藥大學附屬曙光醫院 上海 201203；2. 上海中醫藥大學肝病研究所 上海 201203；3. 肝腎疾病病證教育部重點實驗室 上海 201203；4. 上海市中醫臨床重點實驗室 上海 201203；5. 國家中醫藥管理局重點研究室(慢性肝病虛損) 上海 201203）

本文提出的肝纖維化/肝硬化的“正虛血瘀”中醫病機已被學術界接受，病機中“血瘀”的闡述比較明確，但是有關“正虛”的闡述則比較籠統，未能闡明正虛的具體表現，因此較難指導臨床以進一步提高療效。本文綜述了課題組近年來為解答這一問題開展的臨床觀察和研究的結果。明確指出肝纖維化/肝硬化患者“正虛血瘀”病機中，“正虛”的具體表現是脾氣虛弱和肝腎陰虛，因陰精虛損使疾病進展，致“虛損生積”導致肝硬化；進而提出在臨床應用活血化瘀藥的同時，需根據證候表現采用健脾益氣或補益肝腎之法，尤其要重視及早養陰柔肝以延緩或逆轉疾病的進展。

肝纖維化 肝硬化 中醫病機 正虛血瘀

中醫藥能夠有效治療肝纖維化和肝硬化，臨床具有特點和優勢，已被多年的臨床實踐所證實。但是，這些成果多是現代中醫的探索和創造所得。傳統中醫學治療病證，只是根據疾病的外在表現即證候，辨別病因病機，確定相應的治則治法，從而遣方用藥。古代醫家不可能預知近代耗費30多年才逐漸認識的肝纖維化，因此不能直接在中醫古籍中找到有關肝纖維化（包括肝硬化）的論述。目前中醫通常的做法是以今人對肝纖維化/肝硬化的認識，到古典醫籍中尋找相似的病證，以此找到病因病機的理論依據。例如，將肝纖維化和肝硬化歸于“脅痛”、“黃疸”、“積聚”或“鼓脹”，按照古人對這些病證的病因病機論述來指導臨床治療。這種做法可在部分患者奏效。但是更多的患者臨床表現為神疲乏力等全身癥狀或脘腹脹痛、泄瀉等消化道癥狀，如按“虛勞”或“胃脘痛”或“泄瀉”治療，則不能找到確切的病因病機，無法治病于本。更有患者是通過體檢的實驗室檢查和影像學檢查才被告知患有肝纖維化或肝硬化，平素感覺一如常人，絕無疾病的外候表現，難以套入任何中醫學病證。因此，以傳統中醫學理論為指導，創新建立肝纖維化/肝硬化的病因病機理論，從而正確認識這類疾病的發生、發展和預后，有助于理法方藥，獲得更好的療效。

早在20多年前，本課題組[1]就借鑒古人所謂“積之成也，正氣不足，而后邪氣踞之”（《醫宗必讀·積聚》）的論述和臨床所見，明確提出了肝纖維化基本病機是“正虛血瘀”，其中血瘀部分的闡述比較明確，認為是“瘀血阻滯肝絡”，但是有關“正虛”的闡述則比較籠統，未能具體落實到氣血陰陽和臟腑，因此較難指導臨床以進一步提高療效。為此，本課題組近7年來作了臨床觀察、開展了一些研究，擬解決肝纖維化/肝硬化患者的“正虛”的具體表現。

1 以血清蛋白質組學技術探討肝硬化中醫“正虛血瘀”的病機

周燁威等[2]在2009年采集了44例男性肝硬化患者和17例男性健康志愿者的四診信息和血清標本，通過辨證和證候頻率分析，將肝硬化患者歸納為不同的證候群，運用Cu螯合磁珠與基質輔助激光解析電離飛行時間質譜技術檢測患者和健康者的血清蛋白質組，經過統計、分析，找出不同證候患者之間及與健康對照組之間有顯著差異的蛋白質峰，以此初步觀察、揭示肝硬化“正虛血瘀”病機的表現和特點。

課題組觀察到，肝硬化證候出現頻率超過30%、由高到低依次排列的是：乏力、精神萎靡、蜘蛛痣、肝掌、納差、齒齦鼻肌衄、脘腹脹滿、動則氣促、面晦黯、脅肋刺痛、腰膝痠軟、脅肋隱痛、五心煩熱或低熱、潮熱盜汗，提示肝硬化患者具有正虛、血瘀的證候特點。其中虛（以乏力、精神萎靡、納差、動則氣促為代表）、瘀（以蜘蛛痣、肝掌為代表）貫穿在肝硬化Child-Pugh不同分級中，是肝硬化的基本病機。接受觀察的脾氣虛弱證候組17例患者，其中屬Child-Pugh A級的例數占64.7%；接受觀察的肝腎陰虛證候組12例患者，其中屬Child-Pugh C級的例數占66.7%；而血瘀證候組15例患者在Child-Pugh A級和C級中所占比例相似，都在40%以上。在Child-Pugh A級出現的蜘蛛痣、肝掌、動則氣促、五心煩熱或低熱、潮熱盜汗、腹壁脈絡曲張、下肢水腫等證候，在Child-Pugh C級出現的頻率明顯增加（均P＜0.05）；提示肝硬化在代償期和失代償期不同階段，虛證由脾氣虛弱為主向肝腎陰虛為主轉換，血瘀則存在于整個肝硬化發生發展過程中并且加重。

血清蛋白質組的檢測結果顯示：在Child-Pugh A級和C級中都表達的質荷比為4 964.55和5 806.83的蛋白質峰構成乙肝肝硬化血瘀證候診斷模型中的特征性蛋白質峰，提示血瘀證候在乙肝肝硬化各階段都存在。峰值明顯的4 642.81、4 963.91、5 247.80、5 805.95、6 305.27和12 447.70的蛋白質峰構成脾氣虛弱證候診斷模型中的特征蛋白質峰，前5個峰在Child-Pugh A級和C級的蛋白質峰譜中都能找到，提示脾氣虛弱證候在乙肝肝硬化是普遍存在的；而9 290.30蛋白質峰為肝腎陰虛證候診斷模型的特征蛋白質峰，該峰與7 768.29蛋白質峰是肝腎陰虛證候組與其他兩證候組相比較均下調的蛋白質峰，它們均包括在乙肝肝硬化的診斷模型中，但未出現在Child-Pugh A級的蛋白質峰譜中，而在Child-Pugh B級和C級的蛋白質峰譜中表達則逐級下調，提示肝腎陰虛證候反映肝硬化病情的嚴重性。然而在另外17個在肝腎陰虛證候患者表達有明顯變化的蛋白質峰中，有8個在Child-Pugh A級中都有表達，提示肝腎陰虛在肝硬化進展過程中不是突然出現的，其病機變化可能伴隨肝的形質損傷較早出現，因此臨床治療肝硬化時，盡早補益肝腎可能是非常重要的。以血清蛋白質組的發現建立的乙肝肝硬化脾氣虛弱證候診斷模型，敏感性為100.00%，特異性為82.35%；建立的肝腎陰虛證候診斷模型，敏感性為100.00%，特異性為94.12%；建立的血瘀證候診斷模型，敏感性為100.00%，特異性為100.00%。

2 進一步以血清蛋白質組學技術驗證肝硬化中醫“正虛血瘀”的病機

2011年周迪等[3]采用了相同的研究方法，將肝硬化患者的樣本量擴大到103例，以29例健康人群（對照組一）以及28例慢性乙型肝炎患者（對照組二）作對照。結合多元統計分析（主成分分析、因子分析和聚類分析）的方法，將乙肝肝硬化患者分為三大證候群：脾氣虛弱證候組（38例），肝腎陰虛證候組（33例），血瘀證候組（32例）。觀察到：①乏力、精神萎靡、肝掌、納差、脘腹脹滿、面晦黯、腰膝痠軟等在肝硬化Child-Pugh A級、Child-Pugh B級、Child-Pugh C級中的表現頻率都在40.00%以上，提示虛（以乏力、精神萎靡、納差、脘腹脹滿、腰膝酸軟等為代表）、瘀（以肝掌、面晦暗為代表）貫穿在肝硬化Child-Pugh分級不同階段中；②組成肝硬化血虛證候血清蛋白質診斷模型的11個蛋白質峰中，有7個包括在肝硬化血清蛋白質診斷模型中，其中3個分別存在于肝硬化Child-Pugh各分級血清蛋白質診斷模型中，提示血瘀證候在乙肝肝硬化的全程都存在；③分別在Child-Pugh各級中有表達的14個蛋白質差異峰組成了肝硬化脾氣虛弱證候組的診斷模型，其中有9個蛋白質峰與肝硬化血清蛋白質診斷模型的蛋白質峰重疊提示，脾氣虛弱證候在乙肝肝硬化是普遍存在的；④發現按正常組－慢乙肝組－肝硬化組順序，血清中質荷比為4 643.25和9 289.47的蛋白質峰有逐級下調的變化趨勢；它們雖在肝硬化血瘀證候組、脾氣虛弱證候組和肝腎陰虛證候組中都有下調表達，但在肝腎陰虛證候組的表達量最低，且與另2個蛋白質峰構成了肝硬化肝腎陰虛證候血清蛋白質診斷模型。結合證候的分析觀察顯示，肝腎陰虛證候反映肝硬化病情嚴重程度，隨著疾病的進展，肝腎陰虛證候表現越發明顯。以上研究結果提示：①“正虛血瘀”是肝硬化的基本病機，“正虛”包括了脾氣虛弱和肝腎陰虛兩種類型；②“虛”、“瘀”證候在肝硬化不同Child-Pugh分級階段中均存在；在代償期和失代償期不同階段，血瘀存在于整個肝硬化發展過程；虛證則由脾氣虛弱為主向肝腎陰虛為主轉換，肝腎陰虛雖在肝硬化失代償期明顯，但在代償期已有表現，需盡早顧護；③血清蛋白質組能夠反映慢乙肝向肝硬化的病變進展，在慢乙肝和肝硬化的Child-Pugh各分級以及脾氣虛弱證候、肝腎陰虛證候和血瘀證候患者都有特征性的表達；④雖然本項研究觀察的慢乙肝患者多缺乏證候或證候很輕，但與脾氣虛弱證候、肝腎陰虛證候和血瘀證候相關的蛋白質峰在慢乙肝階段已有特征性表達。

3 從營養風險角度初探肝硬化中醫病機中的“正虛”

本課題組在中醫學理論的指導下，研究與營養風險相關的危險因素，探討肝硬化中醫證候與營養風險的關系。我們采用了各種相關量表、人體學測量和實驗室檢查等方法，評估了科室內2012-2014年339例肝硬化患者和50例正常人，發現分別有122例和2例具有營養風險，各占38.05%和4.00%。

表1顯示，肝硬化患者在早期就可出現營養風險，隨著病情逐漸加重，出現營養風險的可能性更高。屬于疾病早期或者病情較輕的Child-Pugh A級肝硬化患者發生營養風險的危險因素為脾虛濕盛型、肝氣郁結型和肝膽濕熱型，其中脾虛患者發生營養風險的可能性要大于其他證型的患者；脾虛濕盛在Child-Pugh B級的患者中屬于營養風險的危險證型。而Child-Pugh C級的患者的風險因素則有4種證型，分別是瘀血阻絡型、肝膽濕熱型、肝氣郁結型和肝腎陰虛型，其中肝腎陰虛型發生營養風險的可能性最大。

表2顯示，虛證患者的營養風險高于實證患者。本研究將觀察到的脾虛濕盛型、肝氣郁結型和脾腎陽虛型按照共同的脾虛特點合并，有營養風險的人數將達46例，與37例肝腎陰虛患者合計占有營養風險肝硬化患者的68.03%。脾虛和肝腎陰虛作為營養風險的危險因素，與臨床所見也是一致的。被觀察的肝硬化患者中體重指數（BMI）低于正常及消瘦的病人多可納入這2類證候群；住院期間死亡的7例患者也都屬于這2類證候群。可見肝硬化患者的營養風險與中醫虛證有密切的關系，患者的正虛可歸納為脾氣虛和肝腎陰虛。

表1 不同Child-Pugh分級肝硬化患者中列為營養風險危險因素的中醫證型

表2 有營養風險患者中的中醫證型分布

4 進一步驗證肝硬化中醫病機中的“正虛”與營養風險的關系

2015年，本課題組應用了本文第3部分制定的肝硬化患者營養風險的篩查路徑和相同的研究方法，對納入的273例肝硬化患者進行篩查，在中醫證型的分布中，虛損的相關證候在有風險和可能有風險組中出現的頻率較無風險組高。146例虛證患者的各人體學測量指標以及血清白蛋白（Alb）和維生素D（Vit D）含量均低于97例實證患者（均P＜0.05）。肝硬化脾虛患者的各人體測量學指標、Alb、各維生素含量均低于無脾虛患者（均P＜0.05）。肝硬化陰虛患者的各人體測量學指標、Alb和Vit D含量均低于無陰虛患者（均P＜0.05）。肝硬化脾虛與陰虛患者之間比較，脾虛患者的各人體測量學指標和Alb含量比陰虛患者更低（均P＜0.05）。而脾虛合并陰虛的13例患者的多項人體學測量學指標和Alb、前白蛋白（P-Alb）又低于僅兼有脾虛或陰虛的患者（均P＜0.05）。觀察病例中兼有脾腎陽虛證患者雖然僅有23例，占所有出現證型的4.18%，但全部分布在可能有營養風險和有營養風險中2組中，而且以有營養風險組居多，提示脾腎陽虛證患者發生營養風險的可能性很高。因此，從營養風險角度觀察，肝硬化患者的“正虛”，確為脾氣（陽）虛和肝腎陰虛。

5 慢性肝炎和肝硬化中醫正虛病機的大樣本臨床觀察

493例入選病例來自于上海中醫藥大學附屬曙光醫院、上海市普陀區中心醫院、上海市公共衛生中心、天津中醫藥大學附屬第一醫院、廈門市中醫院、沈陽市第六人民醫院、鎮江市第三人民醫院和淮安市第四人民醫院等醫院的2008年8月- 2011年10月之間的門診及住院患者，其中慢性肝炎118例、肝硬化代償期194例、肝硬化失代償期181例，所有病例中進行肝穿刺的病例數為208例。我們觀察到：①慢性肝炎階段：乏力、口干、口苦、面晦暗是發生率較高的癥狀體征；肝硬化代償期：出現頻次較高的為乏力、口干、腰酸、煩躁易怒、尿黃；肝硬化失代償期：常見夜寐易醒、乏力、口干、多夢、腰酸、膝軟、視物模糊、尿黃；②慢性肝炎階段：主證頻次較高的依次為肝膽濕熱、肝腎陰虛、脾虛濕盛，次證中頻次較高的依次是脾虛濕盛、肝膽濕熱；肝硬化代償期：主證頻次較高的依次為肝腎陰虛、瘀血阻絡，次證頻次較高的依次為肝腎陰虛、肝膽濕熱；肝硬化失代償期：主證頻次較高的依次為肝腎陰虛、脾虛濕盛，次證頻次較高的依次為肝膽濕熱、脾虛濕盛、肝腎陰虛。③慢性肝病患者肝臟病理分期分級與中醫證候的關系顯示：主證為肝腎陰虛、瘀血阻絡的患者多為肝纖維化S4期，肝膽濕熱、脾虛濕阻多集中于炎癥分級G3、G4[4]。

周揚等[5]還對86例患者進行了長達1-3年不等的跟蹤隨訪，觀察肝硬化患者的主證次證變化情況：第一次隨訪主證頻次較高的依次為肝腎陰虛、脾虛濕盛、瘀血阻絡，次證中頻次較高的證候依次是肝腎陰虛、脾虛濕盛、肝膽濕熱；第二次隨訪主證頻次較高的依次為肝腎陰虛、瘀血阻絡；次證中頻次較高的證候依次是瘀血阻絡、肝腎陰虛。

以上大樣本觀察得到的結論是：慢性肝病尤其肝硬化階段，正虛主要表現為肝腎陰虛，并且肝損傷程度越重，肝腎陰虛越明顯。

6 討論

國內對肝纖維化/肝硬化的中醫病機研究，較多側重于分析患者的證候作臨床分型比較[6]，或者借助于一些檢測手段，開展微觀分型或者使分型客觀化[7]，目的是細化辨證分型，以更精確地遣方用藥。由于制定的分型標準差異和方法不一，又追求研究的“新意”或與眾不同，結果是不同的文獻對同一疾病的分型雖型別數不多，但是匯總后大同小異的證型可有數十種之多，令讀者難以掌握，反而不利于學術觀點的傳播和削弱了研究成果對臨床的指導意義。本文5個觀察研究著眼點不在于臨床分型，不求面面俱到，而是注重病機的研究，以闡明“正虛”的具體所指。結果顯示，肝纖維化/肝硬化中醫病機“正虛血瘀”中的“正虛”，主要表現為脾氣（陽）虛和肝腎陰虛，而肝腎陰虛在疾病的發生發展中起了更加重要的作用。正氣虛是肝硬化之“本”，瘀血則是肝硬化之“標”。提出肝硬化的治療應該標本同治，在活血化瘀的同時不能忽略顧護正氣。

中醫學中，腎乃先天之本，肝腎同源，如水不涵木，則肝失濡養。而肝臟又為“剛臟”，無病時已陽常有余、陰常不足，得病時，更陰不制陽，肝失疏泄而致氣滯血瘀。《醫宗必讀·積聚》曰：“積之成也，正氣不足，而后邪氣踞之”的論述，也適用于肝纖維化的成因解釋。隨著肝纖維化發展到肝硬化，病邪不斷耗伐正氣，虧耗陰精，肝腎虛損而生積；隨著肝硬化由代償期進展到失代償期，陰精逐漸耗竭，最終導致陰陽離絕，生命終止。故在治療肝纖維化/肝硬化時，要重視補益肝腎之陰，在疾病早期就應培補肝腎，壯水以涵木。

肝纖維化/肝硬化“正虛”病機的另一方面是脾氣（陽）虛。在疾病的早期表現比較突出。蓋脾為后天之本，人出生后，機體的生長和維持生命活動，全賴于脾的運化功能。《證治匯補·積聚》中提到：“壯實人無積，虛人則有之，皆因脾胃虛衰，氣血俱傷，七情艷郁，痰挾血液凝結而成”。肝氣過盛，疏泄失常，肝氣橫逆克伐脾臟，就會影響到脾胃的氣機升降和運化功能，所謂“木克土”也。因此，脾氣（陽）虛弱同肝腎陰虛相似，既是肝纖維化、早期肝硬化的病因之一，又是該病造成的后果。考慮到肝病患者還存在“肝氣虛”[8]，因此健脾益氣是治療肝纖維化/早期肝硬化“扶正”的重要方面。而氣陰具虛的肝硬化患者疾病將更重，此推斷得到本文第4部分中脾虛合并陰虛患者的營養風險比僅兼有脾虛或僅兼有陰虛的患者更大些的證據支持。肝硬化的治療應該標本同治，在活血化瘀的同時不能忽略顧護正氣。益氣養陰是扶正祛邪，調整、恢復臟腑的生理功能，增強機體抵抗力是為正治之法；活血化瘀是則能去除標實。在治療肝硬化時做到標本兼顧，可以得到更好的臨床療效。

7 小結

肝纖維化/肝硬化患者正虛血瘀病機中，“正虛”的具體表現是脾氣虛弱和肝腎陰虛。因陰精虛損使疾病進展，致“虛損生積”[9]。下一步擬應用以上研究結果，指導臨床用藥，制定個體化治療方案。應用活血化瘀中藥的同時，要根據患者的證候表現采用健脾益氣或補益肝腎之法，尤其要重視及早養陰柔肝以延緩或逆轉疾病的進展。

1 徐列明,劉平,劉成,等.桃仁提取物合蟲草菌絲治療肝硬化的病理和免疫組化研究.中醫雜志,1994,35(12):737-739.

2 周燁威,徐列明.肝硬化正虛血瘀證候與血清蛋白質組學所見.中國中西醫結合雜志,2011,31(5):595-597.

3 周迪,徐品初,劉新華,等.乙肝后肝硬化證候特點的蛋白質組學研究.中國中醫基礎醫學雜志,2013,19(9):1038-1041.

4 周揚,胡鑫才,張華,等. 493例慢性肝炎及肝硬化患者中醫證候研究.中華中醫藥雜志,2014,29(12):3798-3801.

5 周揚,胡鑫才,張華,等. 86例肝硬化隨訪患者中醫證候演變研究.世界中醫藥,2014,9(5):545-548.

6 王建華,張哲,肖蕾,等.基于主題模型982例心腦合病患者證候特征研究.世界科學技術-中醫藥現代化,2015,17(12):2527-2531.

7 秦義,田元祥.基于CiteSpace的血瘀證證候診斷標準研究的可視化分析.世界科學技術―中醫藥現代化,2015,17(12):2656-2665.

8 周迪,徐列明.肝氣虛研究進展.上海中醫藥雜志,2011,45(4):74-77.

9 劉崇敏,徐列明.從“虛損生積”論治肝硬化.中醫雜志, 2011, 52(14): 1190-1193.

A Study for “Zhengxu Xueyu” in the Pathogenesis of Hepatic Fibrosis / Cirrhosis in Traditional Chinese Medicine (TCM) Based on Clinical Observation

Xu Lieming1,2,3,4,5
(1. Shuguang Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 201203, China; 2. Institute of Liver Diseases, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 201203, China; 3. Key Laboratory of Liver and Kidney Diseases (Ministry of Education), Shanghai 201203, China; 4. Shanghai Key Laboratory of Traditional Chinese Clinical Medicine, Shanghai 201203, China; 5. The Key Unit of Liver Diseases, State Administration of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 201203, China)

“Zhengxu Xueyu”， a TCM pathogenesis of hepatic fibrosis / cirrhosis referred in this study， has beenhitherto accepted in the domestic academic community. It was clearly that “Xueyu” signified the obstruction of blood in the liver， while the concept of “Zhengxu” remained ambiguity. It was indicated that curative effect would not be improved if the unclear theory of TCM pathogenesis had been used to guide the clinic practice. In this review， we had carried out several clinical observations and researches for perfecting the TCM pathogenesis recent years and aimed to deal with the results. It was specified that “Zhengxu” referred to the insufficiency of the spleen and deficiency of the liver-yin and kidney-yin in the patients suffered from hepatic fibrosis / cirrhosis. The asthenic or damaged yin fluid in the liver and kidney would lead to cirrhosis in fibrotic patients. So it was suggested as Chinese herb medicine was adopted in the studies of disperse blood stasis syndrome in clinic，that the herbs for invigorating spleen and supplementing qi and for tonifying the liver-yin and kidney-yin need selecting according to syndrome manifestation. It is extremely significant to nourish yin and liver for the treatment of hepatic fibrosis / cirrhosis to defer its progress or reverse the disease at its early stage.

Hepatic fibrosis， liver cirrhosis， the pathogenesis of traditional Chinese medicine， Zhengxu Xueyu

10.11842/wst.2016.09.006

R2-031

A

（責任編輯：朱黎婷，責任譯審：朱黎婷）

2016-09-19

修回日期：2016-09-20

＊ 上海市教委立項科研項目（2010JW48）：基于“體陰用陽”探討肝硬化“正虛”的實質，負責人：周揚。

＊＊ 通訊作者：徐列明，教授，主要研究方向：中醫藥治療肝纖維化。