正虛血瘀是中醫干預肝腎纖維化異病同治的重要病機基礎＊

劉成海，郝 娟，陶艷艷

（1. 上海中醫藥大學附屬曙光醫院 肝病研究所 上海 201203；2. 上海市中醫臨床重點實驗室上海 201203；3.上海高校中醫內科學E-研究院 上海 201203）

正虛血瘀是中醫干預肝腎纖維化異病同治的重要病機基礎＊

劉成海1，2，3＊＊，郝 娟1，陶艷艷1

（1. 上海中醫藥大學附屬曙光醫院 肝病研究所 上海 201203；2. 上海市中醫臨床重點實驗室上海 201203；3.上海高校中醫內科學E-研究院 上海 201203）

“異病同治”是“病證結合”診療模式的具體體現，其治法確立的關鍵在于證候病機的辨識，慢性肝腎疾病具有“正虛血瘀”的病機特點，存在補虛化瘀以異病同治的理論基礎。采用補虛化瘀治法方藥，如扶正化瘀方、當歸補血湯或當歸黃芪合劑可有效防治肝腎纖維化，扶正化瘀方拆方配伍實驗也發現該方抗肝腎纖維化的主效藥物為補虛的蟲草菌絲與活血化瘀的丹參。進一步藥理實驗發現扶正化瘀方抗肝腎纖維化有其共性作用機制，包括：抗脂質過氧化損傷；抑制纖維化組織MMP-2/9活性，保護組織微環境；下調TGF-β等促纖維化病理信號轉導途徑，抑制肌成纖維細胞活化；調節纖維化病理差異表達蛋白質組包括物質代謝、細胞骨架、氧化應激反應等，這些受藥物調節的共性病理機制構成肝腎纖維化“正虛血瘀”病機的重要生物學基礎。

肝腎纖維化 異病同治 病證結合

人類45%的疾病死亡原因與器官組織纖維化有關。肝纖維化與腎（腎小球或間質）纖維化分別是慢性肝炎與慢性腎病的共同病理變化，進一步發展易導致肝硬化和腎功能衰竭，嚴重危害人類生命健康。治療原發疾病或病因是防治器官纖維化的重要策略，如治療慢性乙型肝炎，防治原發性腎病等。但是，病因治療并不等于、也不能代替抗纖維化治療，即使去除病因，相當部分患者纖維化病理依然存在，并可繼續發展。而且，目前尚缺乏根除器官纖維化原發性疾病的特異性治療方法。中醫藥治療慢性肝病與慢性腎病有長期的實踐積累與良好療效，因此積極研究肝、腎等器官纖維化的共同發病規律及其治療方法，對于提高疾病療效、減少病殘率與病死率等有重要意義。

1 “異病同治”是“病證結合”診療模式的具體體現，慢性肝腎疾病具有“正虛血瘀”的病機特點，存在補虛化瘀以異病同治的理論基礎

“異病同治”意指不同疾病在其發生發展過程中，若出現了相同的病理變化，則可采用相同的方法進行治療。如：泄瀉、脫肛、子宮下垂等不同疾病，辨證均具有中氣下陷的病機，則可采用“補中益氣、升舉陽氣”的方法進行治療。“異病同治”的核心思想與關鍵基礎在于：不同疾病，同一證候病機，則治法相同。其在中醫應用中歷史悠久廣為應用，例如《傷寒論》記載桂枝湯可治療多種疾病，第13條曰：“太陽病，頭痛，發熱，汗出，惡風，桂枝湯主之”；第15條曰：“太陽病，下之后，其氣上沖者，可與桂枝湯”；第276條曰：“太陰病，脈浮者，可發汗，宜桂枝湯”；第387條曰：“吐利止，而身痛不休者，當消息和解其外，宜桂枝湯小和之”。無論太陽病，還是太陰病，出現營衛不和之病機，則均可使用桂枝湯調和營衛來治療。

“病”是指具有特定的病因、發病形式、典型表現、病理機制、發展規律和轉歸的完整過程。“證”是指對疾病發展過程中的某一階段的病理概括，包括病因、病性、病位及邪正關系，反映疾病在某一特定階段的病理實質。病證關系或病證結合由來已久，并且在實踐中不斷發展演變。早在東漢年間，張仲景首倡“辨病脈證并治”，奠定了病證結合的基礎，隋唐以降，歷代醫家多有發展與具體診治方法體現，豐富了專病專方專藥的內容。至宋代陳無擇提出“故因脈以識病，因病以辨證，隨證以施治”，進一步明確了先識疾病，因病辨證，隨證施治的病證結合模式。近現代病證結合的“病”不僅僅是中醫的傳統疾病名稱，更多的系指西醫病名，即辨西醫之病和中醫之證，采用現代理論技術提高對疾病的診斷，在此基礎上再辨證分型，兩者相互結合，取長補短[1]。不論中醫疾病、還是疾病，都有其基本病理演變規律，需要采取針對疾病病因等關鍵因素的干預。但在，疾病的不同階段、不同個體，可出現證候表現差異，因而，針對這些證候差異，既可能出現“同病異治”，也可出現“異病同治”，其治療異同的選擇關鍵在于“證候”。審因論治，辨證求因，證效相關，一定功效中藥方劑的治療效果又成為判斷辨證是否準確的檢驗標準。

中醫認為器官纖維化的發生發展是由于外邪侵襲、正氣不足、瘀血阻絡。肝、腎等器官纖維化，雖有各自的病機特點，但正氣不足為病機之本，兼夾實邪乃病機之關鍵，濕、毒、虛、瘀貫穿疾病的始終，虛與瘀是關鍵病機因素[2]。

肝纖維化在中醫學文獻中有類似病變的記載，如癥瘕、積聚等，其病因病機與正虛密切相關，如《活法機要》曰：“壯人無積、虛人則有之”。《景岳全書·積聚》言：“凡脾腎不足及虛弱失調之人，多有積聚之病”，可見平素正氣虧虛是其形成的內在因素。瘀血是積聚等中醫病證的主要致病因素，正如《素問·調經論》云：“血氣不和，百病乃變化而生”。肝纖維化作為一個病理過程，有其自身的發生發展規律，這些反映在中醫學的證候病機上應存在著基本病機與基本證型。閆秀川等[3]統計分析中藥治療肝硬化資料較為完整的論文38篇、共計3 800余病例的臨床報道資料，發現氣滯血瘀與氣虛血瘀為主要證型，分別占27%與23%。張琴等[4]調查900例肝炎后肝硬化的證候信息，發現本病的基本證候病機為正虛血瘀。考察近年來抗肝纖維化報道較多的中藥復方制劑[5]，如：扶正化瘀方、強肝軟堅湯、復方鱉甲軟肝片、強肝膠囊、復方861合劑、益肝康、補腎方等，可以發現，這些方劑除了均有丹參等活血化瘀外，同時有黃芪、黨參等益氣健脾，或地黃、蟲草等養陰補腎的中藥。這些方藥組成的共同特點也提示肝纖維化的基本證候病機為正虛血瘀，而正虛主要表現為氣陰兩虛，血瘀則主要表現為瘀血阻絡，其基本證型為氣陰虛損、瘀血阻絡。

中醫古籍中無“腎纖維化”的記載，根據其臨床表現屬“虛勞”、“水腫”、“癃閉”等范疇。中醫學認為，慢性腎纖維化是一個正氣逐漸耗損，邪毒逐漸瘀滯漸盛，長期正邪相爭，逐漸邪盛正虛的病理過程。本病病機關鍵在于脾腎的分清泌濁功能失調，而脾腎的分清泌濁功能有賴于機體的氣化作用。脾、肺、肝等臟腑功能失調可影響腎的氣化功能，腎氣虧虛也可引起腎的氣化功能障礙。氣化不足，分清泌濁功能障礙，不能及時轉輸疏導、運化水液及毒物，因而形成濕濁、濕熱、瘀血等實邪。臨床表明，在慢性腎纖維化的不同階段，本證以氣虛證為主，標證以血瘀最為明顯[6]。戚莉等[7]對38首治療腎纖維化中藥復方的組方用藥分析發現，組方中使用頻次前3位的依次為補益藥、活血化瘀藥、清熱藥。單味藥使用頻次前10位的藥物依次是黃芪、大黃、當歸、丹參、川芎、桃仁、牛膝、茯苓、山藥、淫羊藿。補益藥占最多數，可見“虛”在腎纖維化中的關鍵作用，說明腎纖維化是一種病程較長、難治之癥，而久病必虛。化瘀藥僅次于補虛藥而列第2位，表明化瘀法也是治療腎纖維化的基本大法。

2 補虛化瘀治法方藥可有效防治肝腎纖維化

中醫理法方藥相統一，具有纖維化病理改變的慢性肝腎疾病均有“正虛血瘀”的病機表現，治療上多采用扶正祛瘀法，取得經驗上的成功。例如，治療肝纖維化的經典方，如：下瘀血湯、旋覆花湯、大黃蟄蟲丸、鱉甲煎丸等，均以活血祛瘀和扶正補虛為基本法則。新近研制上市的中藥新藥——鱉甲軟肝片與扶正化瘀膠囊，其他如活絡疏肝膠囊、強肝丸等也以扶正化瘀為組方原則。在治療腎纖維化方面，經典方劑如：大黃蟄蟲丸、血府逐瘀湯等，臨床常用中成藥如黃芪丹參顆粒、健脾清化方、愈腎顆粒、蟲草益腎顆粒等以扶正化瘀為組方原則。

病證結合的另一體現是通過證候的治療干預，體現出疾病療效。近年來臨床循證醫學臨床試驗與動物實驗，均證實了補虛化瘀方藥對肝腎纖維化疾病的有效性。具體包括：①扶正化瘀膠囊：由丹參、發酵蟲草菌粉、絞股藍、桃仁、松花粉、五味子組成，適用于乙型肝炎肝纖維化屬“瘀血阻絡，肝腎不足”者。劉平等[8]采用多中心隨機雙盲平行對照方法，研究扶正化瘀膠囊治療慢性乙型肝炎肝纖維化的臨床療效及其安全性，結果顯示扶正化瘀膠囊治療組前后2次肝活檢肝纖維化分期判斷，逆轉率（降低1期以上）為52%，肝組織炎癥活動度治療前后也顯著下降，均優于對照組。余燕青等[9]系統評價扶正化瘀膠囊聯合核苷類抗病毒藥物治療慢性乙型肝炎肝纖維化的有效性和安全性，共納入10項RCTs，合計792例慢性乙型肝炎患者，扶正化瘀膠囊聯合核苷類抗病毒藥物治療慢性乙型肝炎肝纖維化療效優于單用核苷類抗病毒藥物，未見肝腎不良反應。②當歸補血湯：由黃芪、當歸組成，具有補氣生血、扶正固本作用，研究表明該方具有抗肝纖維化作用。陳園等[10]觀察當歸補血湯對大鼠肝纖維化的作用及影響肝臟脂質過氧化的肝纖維化作用機制研究，結果表明當歸補血湯具有良好的抗實驗性大鼠肝纖維化作用，主要作用機制與抗肝臟脂質過氧化損傷有關。陶艷艷等[11]觀察當歸補血湯不同配比組方的抗肝纖維化作用，結果黃芪與當歸以5：1的經典配比抗肝纖維化作用較好。郭濤等[12]研究當歸補血湯及其拆方影響肝臟血管新生的抗肝纖維化藥效特點，結果顯示當歸補血湯及其拆方均具有抗肝纖維化和抗血管新生作用，機制可能與保護肝竇內皮細胞損傷和抗脂質過氧化有關。

腎纖維化的基本病機屬于“正虛邪實”，瘀血為邪實之首，因此，治療上需扶正化瘀，邪正兼顧，方能湊效[13]。“慢性腎衰”屬于中醫“關格”、“癃閉”等范疇，基本病理變化為脾腎虧虛，氣化不利，濕濁毒邪內蘊三焦。其病本在腎，但與脾密切相關。脾氣虛在慢性腎衰發病中有重要作用。《靈素·口問》云：“中氣不足，溲便為之變”。因此健運脾胃、調整升降氣機常貫穿于慢性腎衰的治療始終。張史昭等[14]研究腎絡瘀阻與腎纖維化之間的關系，結果顯示腎絡瘀阻是腎纖維化的中醫主要本質之一，在一定程度上，腎絡瘀阻的程度可反映腎纖維化的程度，血府逐瘀湯能夠降低血清腎纖維化的指標。姜哲浩等[15]研究扶正化瘀方對大鼠肝臟與腎臟并存纖維化的影響，結果扶正化瘀方治療組與模型組比較，肝細胞變性壞死程度明顯減輕，纖維間隔變薄，甚至消失，肝竇壁細胞增生不明顯；扶正化瘀方治療組腎小管上皮細胞輕度濁腫，未見腎小管擴張、間質水腫及炎細胞浸潤，腎小管基底膜完整平滑，無皺縮打折現象。李均等[16]研究黃芪丹參有效組方不同配比對腎纖維化模型大鼠腎小管上皮細胞轉分化的影響，結果表明黃芪與丹參的有效組分以1：1配比可以通過抑制腎小管上皮細胞轉分化而延緩腎纖維化的進展。魏明剛等[17]觀察加味當歸補血湯（由黃芪、當歸、川芎等組成）在阿霉素腎病大鼠抗腎纖維化的作用研究，結果顯示加味當歸補血湯能有效減少阿霉素腎病大鼠腎臟纖維化的程度，可能通過調節TIMP-1、MMP-9和TGFβ-1在腎臟的表達發揮作用。

采用正交設計，比較觀察扶正化瘀方對肝、肺、腎纖維化的藥效配伍作用。結果發現，抗肝纖維化的主效藥物是蟲草菌絲、絞股藍、丹參，其中蟲草菌絲與絞股藍抑制膠原生成作用明顯，丹參抗肝炎作用顯著；抗肺纖維化的主要藥物是絞股藍、蟲草菌絲、丹參，其中絞股藍抑制膠原生成作用突出，蟲草菌絲、丹參改善肺炎作用顯著；抗腎纖維化的主效藥物是蟲草菌絲、桃仁、丹參、絞股藍，其中蟲草菌絲、桃仁抑制腎組織膠原生成作用突出，丹參、絞股藍改善腎臟炎癥顯著。3味主效藥物——“蟲草菌絲、丹參、絞股藍”基本相同，但同中有異：抗肝、腎纖維化以蟲草菌絲與丹參的作用突出，抗肺纖維化中絞股藍與蟲草菌絲的作用更為突出。

3 補虛化瘀中藥治療慢性肝腎纖維化疾病具有相似的藥理作用機制，這些藥理機制特點構成“正虛血瘀”病機的重要生物學基礎

不同器官纖維化疾病雖然病變部位與臨床表現不一，但它們具有的共同或相似病理特點與機制。如：病理形態上均表現為細胞外基質（Extracellular Matrix，ECM）成分的異常增多與過度沉積，其機制包括以下3個方面。①實質細胞的損傷。肝損傷氧化應激、肝細胞凋亡小體與炎癥因子可促進肝星狀細胞等活化[18]，從而啟動肝纖維化；腎間質纖維化早期也主要表現為腎小管上皮細胞凋亡與壞死。②ECM生成細胞的活化[19]。肝腎纖維化的ECM生成細胞主要來源間充質細胞（Mesenchymal Cell），如肝星狀細胞、腎小球系膜細胞、腎間質纖維母細胞等，這些細胞生理狀態下處于靜止狀態，病理損傷時在脂質過氧化產物、細胞因子與異常胞外基質環境等的刺激下激活或轉分化（腎小管上皮細胞），轉變為肌成纖維細胞（Myofibroblast，MFB），大量增殖與生成ECM成分。③基質金屬蛋白酶（Matrix Metalloproteinases，MMPs）活性失常與ECM代謝失衡[20，21]。基膜型MMP-2/9活性往往隨炎癥發展增高，導致正常組織破壞與微血管新生；而間質性MMPs活性下降，ECM降解減少而沉積增加，導致組織異常重構與纖維化形成。其中ECM生成細胞活化是纖維化形成的關鍵[22-24]，而轉化生長因子β（Transforming Growth Factor-β，TGF-β）是目前所知作用最為明顯的促纖維化細胞因子，主要通過TGF-β受體與Smads蛋白的信號轉導，發揮其促纖維化的病理作用[25]。可見，不同的疾病也可在某一階段或部分出現相似的病變機制，其構成臨床采用相同治療方法的依據。中醫學病機與西醫病理大致相對應，補虛化瘀方藥對肝腎纖維化疾病的藥理作用機制有無異同？是否可對不同疾病的相似病理變化發揮相同相似的藥理作用？

圖1 扶正化瘀方異病同治抗肝腎纖維化的共性作用機制與主效藥物示意圖

本課題組以抗肝纖維化有效中藥——扶正化瘀方為對象，在探討肝、腎（腎間質，下同）纖維化模型動物動態病理機制的基礎上，研究該方對肝、腎纖維化的多途徑作用機制（圖1）。結果發現，二甲基亞硝胺（Dimethylnitrosamine，DMN）肝纖維化模型有明顯的脂質過氧化損傷，肝組織基質金屬蛋白酶（Matrix Metalloproteinase-2/9，MMP-2/9）活性升高、正常基底膜破壞、血管新生明顯，TGF-β/Smads與FN/整合素信號轉導途徑上調。扶正化瘀方可明顯抑制纖維化肝組織脂質過氧化，降低MMP-2/9活性[26]，抑制纖維化肝組織與肝星狀細胞中FN/整合素與TGF-β/Smads途徑的信號分子活性[27]；抑制促凋亡因子如腫瘤壞死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）與Bax等表達與抗肝細胞凋亡，且抗肝細胞凋亡作用以扶正化瘀組作用明顯[28]。在腎纖維化方面，建立長期口服小劑量氯化汞的大鼠腎間質纖維化模型，并以扶正化瘀方干預，結果發現，隨著造模時間延長與腎間質纖維化進展，模型大鼠α-SMA與TGF-β1表達逐漸增強，腎組織GSH含量、GSH-Px活力明顯降低，MDA含量升高，且隨著間質纖維化程度的增加，腎組織金屬硫蛋白（Metallothinein，MT）表達逐漸減少，p-IκB、TNF-α蛋白等表達增加[29]。扶正化瘀方抗大鼠腎間質纖維化的作用機制主要在于：減輕腎組織脂質過氧化損傷；抑制NF-κB信號途徑；抑制MMP-2/9活性，保護腎組織微環境；下調腎組織TGF-β/ Smads信號轉導途徑的信號分子如Smad2/3 磷酸化，抑制腎小管上皮細胞轉分化等[30]。

蛋白質組系指是對應于一個基因組的全部蛋白質所構成的整體，而不限于一個或幾個蛋白質，具有整體性、動態性和系統性的特點，與中醫學的“整體觀”和“辨證觀”等理論體系有類似之處，可較好地揭示和闡明證候與病機形成發展的規律。本課題組采用蛋白質組學方法，首先比較肝、腎纖維化動物模型組與正常組織間的差異蛋白質組表達，繼而分別比較扶正化瘀方對大鼠纖維化肝組織及大鼠纖維化腎組織的差異蛋白質組學，因而不僅可以發現病理狀態下特異出現的差異蛋白質組，更能發現受藥物調控的病理差異蛋白質組——即藥物蛋白質組。這些藥物蛋白質組不僅從蛋白質組水平明確扶正化瘀方抗肝、腎纖維化的共同作用機制，部分闡明扶正化瘀方“異病同治”的實質，也可闡釋“正虛血瘀”的部分生物學基礎。結果發現，扶正化瘀方可調節纖維化肝、腎組織差異蛋白質組，這些蛋白主要涉及物質代謝（乙醇脫氫酶、果糖二磷酸醛縮酶B），細胞骨架（波形蛋白等）及氧化應激反應（熱休克蛋白90-β，伴侶素亞單位8）。

4 小結

以上工作發現扶正化瘀方異病同治抗肝、腎纖維化的原因在于其內在的共同作用機制：抗脂質過氧化損傷；抑制纖維化組織MMP-2/9活性，保護組織微環境；下調TGF-β等促纖維化病理信號轉導途徑，抑制肌成纖維細胞活化；調節纖維化病理差異表達蛋白質組包括物質代謝、細胞骨架、氧化應激反應等。而這些受藥物調節的共性病理機制構成肝腎纖維化“正虛血瘀”病機的重要生物學基礎。

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Positive Qi Deficiency Combined with Blood Stasis is a Significant Pathogenetic Basis of Traditional Chinese Medicine in the Treatment of Liver and Kidney Fibrosis

Liu Chenghai1,2,3, Hao Juan1, Tao Yanyan1
(1. Institute of Liver Diseases, Shuguang Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 201203, China; 2. Shanghai Key Laboratory of Traditional Chinese Clinical Medicine, Shanghai 201203, China; 3. E-Institute of Traditional Chinese Medicine Internal Medicine, Shanghai Municipal Education Commission, Shanghai 201203, China)

"The same treatment for different diseases" is the embodiment and a reified mode of "the combination of disease and syndrome" in the diagnosis and treatment. It is critical to identify the pathogenesis of syndromes through establishing the treatment options. Chronic liver and kidney diseases feature with the pathgenesis of "positive qi deficiency combined with blood stasis”. For its treatment， prescriptions or medications functioning tonifying deficiency and activating blood circulation are adopted. For example， tonifying deficiency and bloodactivating therapy involves prescriptions， such as Fuzheng Huayu (FZHY) recipe and Danggui Buxue (DGBX) decoction and angelica mixture of Radix Astragali， presenting favorable efficacy on the protection and treatment of the liver and kidney fibrosis. Experimental studies on the drug compatibility of FZHY recipe found that the main ingredients of the recipe with anti-liver and kidney fibrosis effect were cordyceps (tonifying deficiency) and salvia (activating the blood circulation). Further pharmacological experiments found that FZHY recipe showed anti-liver and kidney fibrosis effects with the common mechanisms， including anti-lipid peroxidation injury， the inhibition of MMP-2/9 activity and the protection of tissue microenvironment， the down-regulation of TGF-β and other pathological signal transduction pathways， the inhibition of myofibroblast activation， and the regulation of fibrotic pathology differential expressions of proteomics involving material metabolism， cytoskeleton， oxidative stress response. These common mechanisms behind drug regulation composed an important biological basis of the pathogenesis， “positive qi deficiency combined blood stasis”， of liver and kidney fibrosis.

Fibrosis of liver and kidney， the same treatment for different diseases， the combination of disease and syndrome

10.11842/wst.2016.09.007

R2-031

A

（責任編輯：朱黎婷，責任譯審：朱黎婷）

2016-09-19

修回日期：2016-09-20

＊ 上海市科委重點基礎項目（04JC14069）：扶正化瘀方抗器官纖維化的多途徑作用機制研究，負責人：劉成海；科學技術部國家十二五 “重大傳染病專項”（2014ZX1005001）：中醫藥聯合恩替卡韋治療乙肝肝硬化的臨床研究，負責人：劉成海。

＊＊ 通訊作者：劉成海，博士，主任醫師，主要研究方向：中醫藥防治肝纖維化與器官纖維化的應用基礎研究。