利拉魯肽治療非酒精性脂肪肝療效觀察

李小景 張莉

利拉魯肽治療非酒精性脂肪肝療效觀察

李小景 張莉

目的觀察利拉魯肽治療非酒精性脂肪肝的臨床療效。方法36例非酒精性脂肪性肝病患者,隨機分為治療組(24例)和對照組(12例)。治療組應用利拉魯肽皮下注射；對照組應用安慰劑。觀察兩組治療前后體質量指數(BMI)、肝功能、血脂、胰島素抵抗指數(HOMA-IR)、B超分數、淀粉酶的變化。結果治療后,治療組血清總膽固醇(TC)、甘油三脂(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)均顯著優于治療前及對照組(P＜0.05)。治療后,觀察組谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)、HOMA-IR、B型超聲積分均優于對照組(P＜0.05)。結論利拉魯肽通過改善靶組織對胰島素的敏感性,減輕非酒精性脂肪肝的胰島素抵抗,調節血脂,從而減輕非酒精性脂肪肝的肝損害,為臨床治療提供理論依據。

利拉魯肽；非酒精性脂肪肝

非酒精性脂肪性肝病是指除酒精和其他明確的肝損害因素所致的,以彌漫性肝細胞大皰性脂肪變性為病理特征,與高胰島素血癥、血脂異常、2型糖尿病以及遺傳-環境-代謝應激密切相關的臨床綜合征［1］。以往患病人群以西方國家為主,現隨著我國生活水平的提高及我國生活方式及膳食結構的改變,非酒精性脂肪肝的發病率在我國不斷增高,目前治療非酒精性脂肪肝的藥物有效,效果欠佳,本研究通過研究利拉魯肽通過改善胰島素抵抗改善非酒精性脂肪肝,從而為臨床治療提供一定的理論依據。現將研究結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年12月～2014年6月在本院門診及住院治療的36例非酒精性脂肪性肝病患者,診斷依據中華醫學會肝臟病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組2006年2月修訂的診療指南,將患者隨機分為治療組(24例)和對照組(12例)。治療組患者中男15例,女9例；年齡32～60歲,中位年齡49.2歲。對照組患者中男7例,女5例；年齡25～62歲,中位年齡42.3歲。兩組患者性別、年齡、身高、體重、BMI、病情、病程等一般資料比較,差異無統計學意義(P＞0.05),具有可比性。

1.2 治療方法 兩組患者均采取基礎治療,合理的能量攝入以及飲食結構調整、中等量有氧運動、糾正不良生活方式和行為。肥胖患者進行減肥。治療組應用利拉魯肽注射液(丹麥諾和諾德,國藥準字J20110026)皮下注射；對照組僅進行基礎治療,未予藥物治療,治療期間禁服調脂藥及降酶藥,以3個月為1個療程。

1.3 觀察指標 治療前后測量BMI、肝功能、血脂、計算胰HOMA-IR,HOMA-IR=空腹血糖×空腹胰島素/22.5；B超分數(出現近場回聲增高、肝光點增粗或灶性高回聲則分別計1分,遠場回聲衰減、肝內膽道模糊及腫大則分別計2分)、淀粉酶的變化,同時觀察記錄治療過程中發生的不良反應。

1.4 統計學方法 采用SPSS17.0統計學軟件對數據進行統計分析。計量資料以均數±標準差(±s)表示,采用t檢驗；計數資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 治療后,治療組TC、TG、 LDL-C、HDL-C均顯著優于治療前及對照組,差異均有統計學意義(P＜0.05)。見表1。

2.2 治療后,觀察組ALT、 AST、HOMA-IR、B型超聲積分均優于對照組(P＜0.05)。見表2。

表1 兩組治療前后血脂比較(±s,mmol/L)

表1 兩組治療前后血脂比較(±s,mmol/L)

注：與治療前比較,aP＜0.05；與對照組比較,bP＜0.05

組別 例數 TC TG LDL-C HDL-C對照組 12 治療前 6.37±0.60 2.30±0.24 3.27±0.65 1.09±0.35治療后 5.63±0.45a 2.10±0.39a 2.87±0.78a 1.16±0.29a觀察組 24 治療前 6.12±0.47 2.42±0.37 3.39±0.60 1.17±0.34治療后 4.25±0.33ab 1.2±0.32ab 2.52±0.50ab 1.48±0.31ab

表2 兩組治療后ALT、AST、HOMA-IR及B型超聲積分比較(±s)

表2 兩組治療后ALT、AST、HOMA-IR及B型超聲積分比較(±s)

注：與對照組比較,aP＜0.05

組別 例數 ALT(U/L) AST(U/L) HOMA-IR B型超聲積分(分)對照組 24 治療前 66.5±21.00 53.8±18.80 3.5±0.43 4.4±1.20治療后 53.4±19.80 52.3±15.70 2.8±0.33 3.3±0.90觀察組 12 治療前 65.2±20.40 55.7±16.22 3.4±0.50 4.5±0.90治療后 9.70±18.60a 37.6±14.20a 2.3±0.20a 2.1±0.40a

2.3 治療期間對照組未見不良反應發生；觀察組治療過程中出現1例腹脹,1例乏力癥狀,但均可耐受,療程結束后緩解,均未出現低血糖反應。

3 討論

肝臟是機體脂質新陳代謝最重要器官,當不同的因素導致肝臟對脂肪攝取、合成量的增加或轉化利用量降低時,則會引起肝細胞內脂肪物質的累積。超重、血脂增高、高血壓、糖尿病等是非酒精性脂肪性肝病的發病高危因素。

關于非酒精性脂肪性肝病發病機制,“二次打擊”學說是目前非酒精性脂肪性肝病發病較為公認的學說。“二次打擊”學說認為IR屬于首次打擊,會導致患者機體合成大量TG及游離型的脂肪酸,并不斷沉積在患者肝臟組織,導致肝細胞發生彌漫性脂肪病變。而繼發性的脂質過氧化及氧化應激反應屬“二次打擊”,這將造成肝組織的炎性反應及肝細胞的直接損傷。在“二次打擊”下,患者肝細胞對壞死、凋亡的易感性將顯著提高,進一步加速了肝纖維化或肝硬化的進展。研究表明,大部分非酒精性脂肪性肝病患者有IR存在,在脂肪肝發展形成過程中,IR全程參與“二次打擊”是非酒精性脂肪性肝病患者的一項最為明顯的特征。IR導致血胰島素增高及患者脂肪組織游離型脂肪酸(FFA)合成及釋放水平增高的同時,也伴有TG、LDL-C升高,HDL-C 降低的癥狀。其中,FFA合成釋放量的增加除了誘發非酒精性脂肪性肝病外,還可加重高胰島素血癥,導致IR加重［2-5］。

非酒精性脂肪性肝病患者經常伴有代謝綜合征病癥如肥胖、葡萄糖耐量受損、2型糖尿病、高血脂和高血壓等,這些伴隨疾病不僅能增加發生心血管疾病的風險還可能進一步加重肝臟的損害。因此,對于非酒精性脂肪性肝病的治療,關鍵在于改善與IR有關的代謝紊亂。

胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)也可以通過多種途徑降低體重,包括抑制胃腸道蠕動和胃液分泌,抑制食欲及攝食,延緩胃內容物排空,而減少體重增加帶來的各種臨床不良后果。GLP-1 并且作用于中樞神經系統(特別是下丘腦),從而使人體產生飽脹感和食欲下降,從而減少能量攝入［6,7］。

利拉魯肽是一種GLP-1類似物,與人GLP-1具有97%的序列同源性,人GLP-1可以結合并激活GLP-1受體。GLP-1受體為天然GLP-1的靶點,GLP-1是一種內源性腸促胰島素激素,能夠促進胰腺β細胞葡萄糖濃度依賴性地分泌胰島素。利拉魯肽在人體中的藥代動力學和藥效動力學特點均適合1次/d的給藥方案［8］。

利拉魯肽的活性由其與GLP-1受體間特定的相互作用介導,導致環磷酸腺苷(cAMP)的增加。利拉魯肽能夠以葡萄糖濃度依賴的模式刺激胰島素的分泌,同時以葡萄糖濃度依賴的模式降低過高的胰高糖素的分泌。因此,當血糖升高時,胰島素分泌受到刺激,同時胰高血糖素分泌受到抑制。在低血糖時利拉魯肽能夠減少胰島素分泌,且不影響胰高血糖素的分泌。利拉魯肽的降血糖機理還包括輕微延長胃排空時間。利拉魯肽能夠通過減輕饑餓感和能量攝入降低體重和體脂量。

利拉魯肽在非酒精性脂肪性肝病的治療中對改善IR、肝臟血清酶學指標和體重有明確的療效,而且對肝臟脂肪變性、肝細胞損傷和非酒精性脂肪性肝病 活動評分也有一定作用。而最近一些研究顯示利拉魯肽不僅可通過控制體重和血糖正常化減少肝臟脂肪含量,脂肪肝和血漿轉氨酶水平,防止纖維化還可直接通過激活在肝細胞中的功能性GLP-1受體發揮對肝臟的保護作用。其機制可能與調節基因的表達,改善胰島素抵抗和脂質代謝相關,并可抑制肝細胞的氧化應激,從而防止非酒精性脂肪性肝病的發展和進展。

綜上所述,利拉魯肽能夠顯著減低非酒精性脂肪性肝病患者ALT、AST水平,改善機體及肝臟的脂質代謝,顯著改善非酒精性脂肪性肝病患者IR效應,且不良反應少,患者多可以耐受,故可以作為非酒精性脂肪性肝病的一線治療藥物。但受研究條件及樣本數量限制,治療非酒精性脂肪性肝病的長期療效及長期應用安全性仍有待于進一步研究。

［1］曾志剛,徐麗姝,關麗嫦,等.利拉魯肽對非酒精性脂肪肝大鼠脂聯素及胰島素抵抗的影響.中國病理生理雜志,2014,30(3):533-537.

［2］關麗嫦,徐麗姝,高慧亭,等.利拉魯肽對非酒精性脂肪肝大鼠模型生化及炎癥指標的影響.實用醫學雜志,2013,29(14): 2270-2272.

［3］葉啟寶,何媛媛,呂齊歡,等.利拉魯肽治療2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者的臨床觀察.醫學研究雜志,2015(7):152-154.

［4］邱偉忠,史治宙,葉秀文,等.利拉魯肽改善2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者血脂代謝.華夏醫學,2015,28(1):86-88.

［5］牛世偉,武俊紫,李曉波,等.利拉魯肽調控高脂誘導的非酒精性脂肪肝病的分子機制.解剖學報,2014,45(6):800-808.

［6］金惠琳,趙紅燕,李媛紅,等.利拉魯肽在2型糖尿病合并脂肪肝治療中的臨床觀察.哈爾濱醫藥,2014,34(4):279.

［7］李玥.利拉魯肽對肥胖小鼠非酒精性脂肪肝病的作用.廣西醫科大學,2014.

［8］白蓮.利拉魯肽對2型糖尿病非酒精性脂肪肝的作用及機制研究.天津醫科大學,2014.

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2016.14.138

2014-12-25］

CD3+CD56+NKT細胞及其分泌的細胞因子在GD患者體內表達的研究

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