替比夫定治療慢加亞急性乙型肝炎肝衰竭的療效觀察

張駿飛，郭　遠，陳從新，宋海燕，董　靜，陳　曦，陳照林，劉　波

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·論著·

替比夫定治療慢加亞急性乙型肝炎肝衰竭的療效觀察

張駿飛，郭遠，陳從新，宋海燕，董靜，陳曦，陳照林，劉波

230031安徽合肥，解放軍105醫院感染病科

[摘要]目的探討替比夫定治療慢加亞急性乙型肝炎肝衰竭患者104周的臨床療效和基因變異情況。方法共納入80例慢加亞急性乙型肝炎肝衰竭患者，治療組41例，對照組39例，分別在常規治療的基礎上使用替比夫定、拉米夫定治療，每3～6個月進行HBV DNA、ALT、TBIL、INR及HBeAg檢測，判斷療效。結果在治療52周和104周時，治療組HBeAg轉陰率分別是54.2%和62.5%,與對照組HBeAg轉陰率和轉換率16.0%和20.0%比較差異有統計學意義(P<0.05)。結論替比夫定能夠迅速抑制HBV復制，HBeAg血清學轉陰率和轉換率高，能阻斷病情發展,適合慢加亞急性乙型肝炎肝衰竭患者治療。

[關鍵詞]替比夫定；拉米夫定；乙型肝炎；肝衰竭

慢加亞急性乙型肝炎肝衰竭是臨床常見病，病勢兇險，病死率高，目前仍缺乏特效治療手段。肝衰竭的發病機制復雜，主要因素可能為乙型肝炎病毒的復制引起機體免疫功能改變，導致肝細胞大量壞死，從而引起肝衰竭。因此，抗病毒治療是阻斷疾病進展的重要手段。目前常用的抗病毒治療方案就是口服核苷類抗病毒藥物，其中拉米夫定應用最早，不良反應發生率低，但其耐藥率高。而替比夫定是新一代左旋核苷類似物，其抗病毒能力強、顯效迅速、可在短時間內抑制病毒復制[1]。本文觀察了替比夫定治療慢加亞急性乙型肝炎肝衰竭的長期療效和基因變異情況，并與拉米夫定進行比較，現將結果報告如下。

1對象與方法

1.1對象2010年1月-2014年1月我科收治的慢加亞急性乙型肝炎肝衰竭患者80例。診斷均符合中華醫學會肝病學分會重型肝病與人工肝學組和感染病學分會肝衰竭與人工肝學組聯合修訂的2012年版《肝衰竭診治指南》[2]。所有患者血清HBsAg和HBV DNA陽性，之前未使用過核苷(酸)類似物及免疫調節藥物。檢測甲型肝炎病毒(HAV)、丙型肝炎病毒(HCV)、戊型肝炎病毒(HEV)、EB病毒(EBV)和巨細胞病毒(CMV)血清標記物均陰性，排除自身免疫性肝炎、酒精性肝炎和惡性腫瘤。將患者隨機分為治療組和對照組，其中，治療組41例，男27例，女性14例，年齡22～48(36.78±7.32)歲,早期13例、中期15例、晚期13例；對照組39例，男26例，女13例，年齡24～50(37.08±7.11)歲,早期12例、中期14例、晚期13例。兩組患者年齡、性別、血清HBV DNA(均>104copies/mL)、HBeAg陽性率(兩組患者HBeAg陽性分別均為30例)及HBeAb陽性率和病情程度等方面比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。所有患者均簽署知情同意書，并經院倫理委員會批準。

1.2治療方法兩組患者均給予苦參堿150 mg(吉林輝南長龍生化藥業公司)、門冬氨酸鉀鎂20 mL(杭州民生藥業公司)、促肝細胞生長素120 mg(長春富悅藥業公司)靜滴及預防感染、新鮮血漿、人血白蛋白等綜合治療。治療組在綜合治療基礎上給予替比夫定(素比伏，北京諾華公司)600 mg口服，1次/d；對照組在綜合治療的基礎上給予拉米夫定(葛蘭素史克公司)100 mg口服，1次/d。依據病情或總膽紅素(TBIL)每日升高大于17.1 μmol/L者，使用HP200血液凈化裝置及YT250PP血漿分離器 (寧波亞泰公司)進行血漿置換治療，每次置換血漿2000～2500 mL。

1.3檢測指標使用日立7600全自動生化分析儀檢測血清總膽紅素(TBIL)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、白蛋白(ALB)、國際標準化比值(INR)、磷酸肌酸激酶(CK)；采用nested PCR技術進行基因分型；采用ELISA法(上?？迫A生物股份有限公司)檢測血清乙型肝炎病毒標志物HBeAg、HBeAb；采用熒光定量PCR法(深圳市匹基工程股份有限公司)進行HBV DNA定量。

1.4核苷(酸)類藥物耐藥變異位點檢測使用Meg BACE500測序儀及相關試劑(美國安瑪西亞公司)對PCR產物直接測序[3]，檢測常見變異位點：rtV173L、rtL180M、rtA181V/T、rtT184G、rtI169T、rtS202I、rtM204V/I和rtM250V變異情況。

1.5隨訪對于兩組患者者分別于治療前、6周、26周、52周、104周時查血常規、肝功能、凝血功能、HBV DNA 水平、病毒反彈和肝臟超聲情況。隨訪時間為104周，隨訪期間再次出現肝功能異常和HBV DNA上升患者行基因耐藥位點檢查。對治療及隨訪期問出現的病情穩定好轉、肝功能改善和死亡(治療期間和病情惡化自動出院后死亡)及頭痛、腹瀉、脫發、乏力、肌痛等不良反應予觀察并記錄。

2結果

2.1治療效果比較經過平均6周的治療，治療組有8例(19.5%)死亡，中期2例、晚期6例,HBeAg陽性者6例；對照組有9例(23.1%)患者死亡，早期1例、中期2例、晚期6例，HBeAg陽性者5例.兩組比較差異無統計學意義(P>0.05)。經過104周的隨訪，治療組有1例晚期患者(2.4%)，為HBeAg陰性者，在85周時死于上消化道出血；對照組有2例(5.1%)均為晚期， 1例HBeAg陽性者在84周時死于肝性腦病,1例HBeAg陰性者在102周時死于上消化道出血，差異亦無統計學意義(P>0.05)。所有存活患者隨訪期間超聲檢查均未發現肝癌。

2.2兩組HBeAg陽性患者的治療情況比較見表1。兩組HBeAg陽性患者治療后HBeAg轉陰率在治療26周、52周和104周時，治療組HBeAg轉陰率分別是20.8%、54.2%和62.5%，與對照組HBeAg轉陰率(分別為4.0%、16.0%和20.0%)比較差異有統計學意義(P<0.05)；在26～104周的隨訪中，兩組中均有HBV DNA轉陰，但差異無統計學意義(P>0.05)。

2.3兩組基因型和耐藥情況比較在80例患者中，感染HBV基因型B有47例，占58.7%，基因型C有33例，占41.3%，未發現基因型A、D、E、F、G、H 存在。治療組有3例出現耐藥變異，耐藥率為7.3%(3/41)，其中基因B型變異1例，變異位點為rtM204I單位點變異；基因C型變異為2例，其中rtM204I單位點變異1例，伴rtL180M變異1例。而對照組出現5例耐藥變異，耐藥率為12.8%(5/39)，其中基因型B型為2例，變異位點M204V單位點變異和伴有L180M；基因型C型為3例，變異位點為rtL180M和rtM204V/I。兩組患者的基因型和耐藥變異率比較差異無統計學意義(P>0.05,表2)。

2.4兩組患者治療前后肝功能和國際標準化比值的比較兩組患者治療后均較治療前改善，差異具有統計學意義(P<0.05, 表3)；但是，兩組在治療前后同時間點的數據比較差異無統計學意義(P>0.05)。

2.5兩組患者不良反應的比較兩組患者在治療過程中，除病死者外，治療組有1例出現輕微頭痛，4例患者出現輕微的肌肉酸脹痛，血清CK增高(442.0～644.0 U/L)。除1例至38周停藥外，其他3例患者持續用藥；對照組未見CK升高，有1例輕微頭痛、1例疲乏，無嚴重不良反應，兩組差異無統計學意義(P>0.05)。

3討論

乙型肝炎病毒持續大量復制導致肝臟炎癥壞死是疾病發生的關鍵因素，抗病毒治療是阻斷疾病進展、控制傳染性、提高生活質量的重要手段。大量研究表明，慢加亞急性乙型肝炎肝衰竭在內科綜合治療的基礎上加用核苷類(似)藥物抗病毒治療后，能夠快速有效地抑制病毒復制、降低病毒載量，緩解過強的免疫反應，減輕肝細胞炎癥，促進肝組織的修復，改善肝臟功能及患者臨床癥狀，從而達到緩解病情、降低病死率的目的[4]。

替比夫定可抑制病毒生成，控制肝臟炎癥，甚至阻止肝纖維化的進展。有研究顯示替比夫定能加速HBeAg血清學轉換，血清轉換率高于拉米夫定[5]。本研究在26周、52周和104周時，治療組HBeAg轉陰率均較對照組高，差異有統計學意義(P<0.05)，這與替比夫定全球研究基本一致[5]。在治療26周時即有2例患者出現HBeAg血清學轉換，其HBeAg血清學轉換可能與替比夫定能有效降低免疫原性物質，調節機體的免疫應答有關。有研究者認為替比夫定抗病毒治療實現高HBeAg血清學轉換的原因可能與其同時具有一定的免疫調節有關，調節性T淋巴細胞比例下降速度快的患者易發生e抗原血清學轉換，這種免疫調節也可能參與阻斷HBV母嬰傳播[6-7]。HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者出現HBeAg血清學轉換表明其免疫控制趨于緩解，可作為判斷核苷類藥物停用標準，是病情緩解的重要標志。因此，替比夫定對HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者的抗病毒治療具有較大優勢[8]。

很多研究表明，HBV基因型和基因變異影響HBV感染者的預后，基因型為C型患者病情往往較B型重，出現基因變異后肝臟損害程度也較B型重?？赡芘c基因C型病毒復制水平高于基因B型，而高載量HBV易發生病毒變異相關。近期的一項薈萃研究表明替比夫定和拉米夫定相比，二者均能降低轉氨酶水平，但替比夫定耐藥率更低[9]。本研究顯示替比夫定耐藥率為7.3%，拉米夫定為12.8%，兩者差異無統計學意義，且兩種基因型的耐藥率差異也無統計學意義。隨時間推移引起的變化尤其擴大樣本后是否存在差異，尚需進一步研究。有報道，替比夫定耐藥后首選加用阿德福韋酯或替諾福韋，不建議單一用藥[10]，也有學者在患者無肝硬化的情況下換用聚乙二醇干擾素進行挽救治療[11]。 替比夫定治療過程中部分患者雖然出現了肌酸激酶升高，但是沒有明顯癥狀，沒有影響藥物的使用。而拉米夫定對肌酸激酶影響較小，未出現明顯不良反應。

綜上所述，替比夫定可迅速抑制HBV復制的活性，降低血清HBV DNA載量，阻斷乙型肝炎肝衰竭患者病情的發展。替比夫定HBeAg轉陰率高，但是否較拉米夫定早，尚需進一步研究。

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(本文編輯：張仲書；英文編輯：王建東)

A study on the treatment effect of telbivudine on hepatitis B patients with acute on chronic liver failure

ZHANG Jun-fei， GUO Yuan, CHEN Cong-xin,SONGHai-yan,DONGJing,CHENXi,CHENZhao-lin,LIUBo．

DepartmentofInfectiousDiseases， 105HospitalofPLA，Hefei,Anhui230031，China

[Key words]telbivudine; lamivudine; hepatitis B; hepatic failure

[Abstract]ObjectiveWe conducted a pilot clinical trial to observe the efficacy of telbivudine in the treatment of hepatitis B patients with acute on chronic liver failure. MethodsWe randomly divided hepatitis B patients with acute on chronic liver failure into two groups. One group (n=41) was treated with telbivudine for two years, while the other (n=39) with lamivudine for two years. HBV DNA, ALT, TBIL, INR and HBeAg level of these patients were tested every 3-6 months. ResultsDuring a total of 104 treatment weeks, there were no significant difference in the change of the leves of ALT, TBIL, INR and the motality rate. However, the loss and seroconversion rate of HBeAg at week 52 week and 104 week were significantly higher in the telbivudine group than in the lamivudine group(54.2% vs 16.0%, 62.5% vs 20.0%,P<0.05). ConclusionTelbivudine has an strong anti-HBV activity and a rapid effect. It can block the disease development for hepatitis B patients with liver failure.

基金項目：解放軍105醫院院管課題項目(10Y915)

通訊作者：劉波，E-mail: iul1@163.com

[中圖分類號]R512.62

[文獻標志碼]A

doi：10.3969/j.issn.1672-271X.2016.02.007

(收稿日期：2015-09-24;修回日期：2016-01-28)

引用格式：張駿飛，郭遠，陳從新,等.替比夫定治療慢加亞急性乙型肝炎肝衰竭的療效觀察[J].東南國防醫藥，2016,18(2):131-134.