氯氮平和齊拉西酮對精神分裂癥患者體質量、血漿神經肽Y及瘦素影響的研究

陳　琪,施　輝,戴立彬,程　祺,李　寧,徐樂平,宋梓祥

?

·論著·

氯氮平和齊拉西酮對精神分裂癥患者體質量、血漿神經肽Y及瘦素影響的研究

陳琪1,施輝2,戴立彬3,程祺3,李寧1,徐樂平1,宋梓祥3

1. 213003江蘇常州,解放軍102醫院精神二科;2. 325000浙江溫州，解放軍113醫院118臨床部；3. 213003江蘇常州，解放軍102醫院少兒行為醫學科

[摘要]目的分析比較氯氮平和齊拉西酮對精神分裂癥患者體質量、血漿神經肽Y及瘦素的影響。方法采用隨機數表法，將60例符合《中國精神障礙分類與診斷標準》第3版診斷標準的精神分裂癥患者分為氯氮平組和齊拉西酮組， 每組各30例，分別接受氯氮平和齊拉西酮治療，于治療前、治療第3、6周末，測定2組的體質量、血漿神經肽Y和瘦素水平。結果① 氯氮平組治療第3、6周末體質量和神經肽Y水平均顯著高于治療前，治療第6周末瘦素水平顯著高于治療前(均P<0.05)；齊拉西酮組治療第3、6周末體質量、神經肽Y和瘦素水平與治療前比較差異無統計學意義(P>0.05)；② 氯氮平組和齊拉西酮組體質量、神經肽Y和瘦素水平在組別×時間上存在明顯的交互作用；③ 氯氮平組治療3周和6周末體質量的變化(△體質量)與神經肽Y的變化(△神經肽Y)呈明顯正相關(r分別為0.662與0.495,均P<0.05)；④ 逐步回歸分析顯示，氯氮平組△神經肽Y進入以△體質量為因變量的回歸方程，3周末△神經肽Y可以解釋△體質量變異的41.9%，6周末△神經肽Y仍可以解釋△體質量變異的21.8%。結論與齊拉西酮比較，氯氮平顯著增加了精神分裂癥患者的體質量，而神經肽Y的變化可能是氯氮平導致精神分裂癥患者體質量增加的機制之一。

[關鍵詞]氯氮平;齊拉西酮;神經肽Y;瘦素;精神分裂癥

體重增加是大多數抗精神病藥物常見的不良反應之一[1]，不同抗精神病藥物導致體重增加的程度也不盡相同，具體機制目前仍不十分清楚。神經肽Y和瘦素被認為是機體重要的食欲調控因子，與肥胖的發生有著密切的關聯[2-3]。抗精神病藥物治療過程中，血漿中神經肽Y和瘦素水平的變化有可能是精神分裂癥患者體質量增加的始動因素。本研究比較氯氮平和齊拉西酮這兩種抗精神病藥物對體質量、神經肽Y和瘦素的影響，并進一步分析體質量的增加與血漿中神經肽Y和瘦素變化的關系，以期為闡明精神分裂癥患者治療過程中體質量的增加提供參考。

1對象與方法

1.1對象為2011年12月-2013年12月在我院連續住院的精神分裂癥患者。入組標準：① 符合《中國精神障礙分類與診斷標準》第3版精神分裂癥診斷標準；②人院前未接受過抗精神病藥治療或停藥>4周；③ 體質量指數在正常范圍(18～24 kg/m2)。排除標準：嚴重軀體疾病、內分泌疾病、精神活性物質依賴。共60例，其中男39例，女21例；年齡18～58歲；病程0．4～11．5年。采用隨機數表法分為氯氮平組和齊拉西酮組。氯氮平組：共30例，其中男18例，女12例；年齡18～56 (34.5±11.3)歲；體質量46～76(65．8±3.1)kg；病程0．3～11．0 (4．5±3．2)年。齊拉西酮組：共30例，其中男21例，女9例；年齡22～58 (32.9±9.8)歲；體質量49～72(67.3±2.8)kg；病程0．5～11．5 (5.1±3.2)年。兩組患者性別、年齡、病程、體質量等差異無統計學意義(P>0.05)。全部受試者均對本研究知情同意并簽署知情同意書，并經本院醫學倫理委員會審核批準。

1.2方法

1.2.1藥物治療氯氮平組起始劑量25～50 mg/d，常規加量，2周內達治療劑量250～400 (332±53)mg/d；齊拉西酮組起始劑量40 mg/d，餐時服用，常規加量，2周內達治療劑量80～160 (133±28)mg/d。兩組均接受單一抗精神病藥治療，療程6周。研究期間，采用本院統一普食標準，避免使用其他可能影響體質量的藥物，每周核對并記錄服藥量。

1.2.2體質量測定分別于治療前、治療第3、6周末，于晨6：00測定空腹體質量，體質量變化(△體質量)=治療后體質量-治療前體質量。

1.2.3生化指標檢測分別于治療前，治療第3、6周末，于晨6：00抽取空腹肘靜脈血6 mL(EDTA抗凝管及普通管各3 mL)分離后置于-20℃低溫冰箱保存。采用放射免疫法測定血漿神經肽Y和血清瘦素水平(北京普爾生物科技有限公司)。神經肽Y變化(△神經肽Y)=治療后神經肽Y濃度一治療前神經肽Y濃度；瘦素變化(△瘦素)=治療后瘦素濃度-治療前瘦素濃度。

2結果

2.1兩組藥物治療后體質量、神經肽Y和瘦素變化的比較氯氮平組治療3、6周末時，體質量和神經肽水平Y均高于治療前(P<0.05，表1)；治療第6周末瘦素水平高于治療前(P<0.05)，治療第3周末瘦素則與治療前比較差異無統計學意義 (P>0.05)。齊拉西酮組治療第3、 6周末時，體質量、神經肽Y和瘦素水平與治療前比較差異均無統計學意義(P>0.05)。兩組體質量、神經肽Y和瘦素，均存在組別×時間的交互作用(P<0.05)。

2.2氯氮平組體質量變化與神經肽Y和瘦素水平變化的相關分析治療3周和6周末體質量的變化與神經肽Y水平的變化呈明顯正相關(r分別為0.662與0.495,P<0.05);治療3周和6周末體質量的變化與瘦素水平的變化相關性不明顯(r分別為0.247與0.081,P>0.05)。

2.3神經肽Y和瘦素水平變化對體質量影響的逐步回歸分析分別以氯氮平組3周末和6周末△體質量為因變量，以對應時間段△神經肽Y和△瘦素為自變量，進行逐步回歸分析(變量選入標準為0.01，剔除標準為0.05)。結果顯示：△神經肽Y均進入以體質量差值為因變量的回歸方程，3周末△神經肽Y可以解釋△體質量變異的41.9%，6周末△神經肽Y仍可以解釋△體質量變異的21.8%；△瘦素未能進入回歸方程。

3討論

研究發現，精神分裂癥患者中代謝綜合征的患病率明顯高于普通人群[4-5]。Mc Evoy等[6]調查發現，抗精神病藥物治療過程中入組的1460例精神分裂癥患者，有686例達到代謝綜合征的診斷標準。我國張本等[7]研究發現， 153例伴發有代謝綜合征患者中有129例伴發肥胖，占代謝綜合癥人數的84.3%。精神分裂癥患者伴發代謝綜合征，與患者的遺傳、生活方式、飲食習慣、藥物治療等都有一定的關聯[8]。

抗精神病藥物氯氮平、奧氮平、利培酮和舒必利等均可引起精神分裂癥患者體質量不同程度的增加。Wu等[9]調查發現，氯氮平對體質量的影響最大，導致代謝異常的風險更大，相比較齊拉西酮則對精神分裂癥患者的體質量影響較小[10-11]。Lamberti等[12]對93例氯氮平治療的精神分裂癥患者進行6個月的觀察，結果發現有50例(53.8%)符合代謝綜合征的診斷標準。本研究發現，氯氮平治療過程中精神分裂癥患者體質量有明顯的增加，而齊拉西酮治療過程中體質量變化不明顯，該結論與既往研究一致。氯氮平可能是作用于5-羥色胺、組胺、等受體，使攝食中樞功能紊亂而導致精神分裂癥患者體質量增加[13]。

神經肽Y由下丘腦弓狀核神經元分泌和產生，在體質量調解中起著關鍵性作用，中樞和外周血神經肽Y的升高與體質量的增加有關[14]。神經肽Y通過與瘦素等與代謝有關的神經肽相互作用，共同調節能量平衡及體質量。長期在腦室中給予神經肽Y，可導致多食、體質量增加[15]。瘦素是由脂肪細胞分泌，可與中樞神經系統受體直接結合，調節攝食行為和體質量平衡；瘦素亦可通過抑制食欲、增加能量消耗、抑制脂肪合成等途徑調節機體脂肪沉積，能負向調節神經肽Y mRNA的表達[16]，通過抑制神經肽Y的釋放來抑制食欲和控制攝食行為，引起體質量下降[17]。有研究發現，抗精神病藥物治療過程中患者體質量的增加和神經肽Y及瘦素的變化有相關性，患者體內神經肽Y和瘦素的變化有可能是體質量增加的影響因素[18-19]。本研究顯示,氯氮平組治療第3周末體質量、神經肽Y有明顯升高，體質量的增加與神經肽Y的變化有明顯相關，△神經肽Y可以解釋△體質量變異的41.9%；治療第6周末體質量、神經肽Y和瘦素都有明顯升高，體質量的增加與神經肽Y的變化有明顯相關性，△神經肽Y仍可以解釋△體質量變異的21.8%；治療第3周和第6周末，瘦素的變化與體質量的增加無明顯相關性。由此可見，氯氮平治療過程中神經肽Y的變化有可能是患者體質量增加的內在因素之一，瘦素的變化可能是機體適應性調節的結果，短時間內其作用效果沒能夠顯現出來，但具體作用機制有待進一步研究。

綜上所述，給予氯氮平治療的精神分裂癥患者體質量有明顯的增加，同時血漿中神經肽Y和瘦素水平也隨著升高，神經肽Y的變化與體質量的增加有明顯的相關性，神經肽Y的變化有可能是患者體質量增加的內因之一。與氯氮平相比較，齊拉西酮對精神分裂癥患者體質量、神經肽Y和瘦素影響較小。本研究結果也提示，在氯氮平治療過程中，應加強體質量監測，同時加強健康宣教、運動等以減少肥胖的發生[20-21]。

【參考文獻】

[1]De Hert M,Detraux J,van Winkel R,et al. Metabolic and cardiovascular adverse effects associated with antipsychotic drugs[J]. Nat Rev Endocrinol, 2012,8(2): 114-126.

[2]Polyzos SA,Kountouras J,Zavos C,et al. The potential adverse role of leptin resistance in nonalcoholic fatty liver disease: a hypothesis based on critical review of the literature[J]. J Clin Gastroenterol, 2011, 45(1): 50-54.

[3]Mercer RE，Chee MJ，Colmers WF．The role of NPY in hypothalamic mediated food intake[J]．Front Neuroendocrinol,2011,32(4):398-415．

[4]Pramyothin P,Khaodhiar L. Metabolic syndrome with the atypical antipsychotics [J]. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes, 2010, 17(5): 460-466.

[5]Das C,Mendez G,Jagasia S, et al. Second-generation antipsychotic use in schizophrenia and associated weight gain: a critical review and meta-analysisof behavioral and pharmacologic treatments[J]. Ann Clin Psychiatry, 2012, 24(3): 225-239.

[6]Mc Evoy JP，Meyer JM，Goff DC, et al．Prevalence of the metabolic syndrome in patients with schizophrenia：baseline results from the Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness(CATIE) schizophrenia trial and comparison with national estimates from NHANESIII[J]．Schizophr Res,2005,80(1):19-32．

[7]張本,王豐,王學義,等．精神分裂癥患者伴發代謝綜合征的相關因素[J]．中國心理衛生雜志,2006,20(10):661-664．

[8]陳劍華,劉登堂,李巖,等.氯氮平與代謝綜合征的研究進展[J].上海交通大學學報(醫學版),2010,30(11):1424-1427.

[9]Wu RR，Zhao JP，Liu ZN，et al．Effects of typical and atypical antipsychotics on glucose-insulin homeostasis and lipid metabolism in first-episode schizophrenia[J]. Psychopharmacology(Berl),2006,186(4):572-578．

[10]王恩霞,劉元華,李彩芳,等.非典型抗精神病藥物對精神分裂癥患者體重、糖脂代謝的影響[J].中國民康醫學,2013,25(23):19-21.

[11]劉朝軍,田素贏,宋光云,等.齊拉西酮對精神分裂癥患者體質量、血糖和泌乳素的影響[J].神經疾病與精神衛生,2009,9(1):50-52.

[12]Lamberti JS，Olson D，Crilly JF,et al．Prevalence of the metabolic syndrome among patients receiving clozapine[J]．Am J Psychiatry,2006,163(7):1273-1276．

[13]Reynolds GP，Kirk SL．Metabolic side effects of antipsychotic drug treatment-pharmacological mechanisms[J]. Pharmacol Ther,2010,125(1):169-179．

[14]Supranowicz P，Wysocki MJ，Car J，et al．The risk of over-weight and obesity in chronic diseases among Warsaw inhabit ants measured by self-reported method[J]． Rocz Panstw ZaklHig，2013,64(2)：197-203．

[15]Zhang I ，Yagi M，Herzog H．The role of NPY and ghrelin in anorexia nervosa[J]．Curr Pharm Des，2012，18(22)：4766-4778.

[16]Nam SY，Kratzsch J，Kim KW,et al．Cerebrospinal fluid and plasma concentrations of leptin,NPY,and alpha-MSH in obese women and their relationship to negative energy balance[J]. J Clin Endocrinol Metab,200l,86(10):4849-4853.

[17]Shintani M, Ogawa Y，Ebihara K,et al．Ghrelin，an endogenous growth hormone secretagogue，is a novel orexigenic peptide that antagonizes leptin action through the activation of hypothalamic neuropeptide Y/Y1 receptor pathway[J]. Diabetes,2001,50(2): 227-232.

[18]汪衛華,趙漢清,王煥林,等.氯氮平、利培酮、奧氮平、喹硫平和氟哌啶醇對首發精神分裂癥患者血漿瘦素的影響[J].中國行為醫學科學,2008,17(2):138-140.

[19]宋梓祥,陳琪,徐樂平,等.氯氮平與氟哌啶醇對精神分裂癥患者體質量和神經肽Y及瘦素的影響[J].中華精神科雜志,2012,45(6):331-334.

[20]王海林，楊揚，蔡東聯.營養宣教對艦艇超重或肥胖官兵的影響[J].東南國防醫藥,2014,16(3):295-297.

[21]吳剛,董春霞,黃少南,等.運動療法對抗精神病藥物所致精神分裂癥患者糖代謝異常的干預研究[J].東南國防醫藥,2012,14(4):339-341.

(本文編輯：張仲書；英文編輯：王建東)

Effect of clozapine and ziprasidone on body weight, neuropeptide Y and leptin of schizophrenia patients

CHEN Qi1, SHI Hui2，DAI Li-bin3,CHENGQi3,LINing1,XULe-ping1,SONGZi-xinag3

1.DepartmentofPsychiatry，102HospitalofPLA，Changzhou,Jinagsu213003，China; 2. 118ClinicalBranch, 113HospitalofPLA,Wenzhou,Zhejiang325000,China; 3.DepartemntofAdolescenceandChild’sBehavioralMedicine, 102HospitalofPLA,Changzhou,Jiangsu213003,China

[Key words]clozapine; ziprasidone; neuropeptide Y; leptin; schizophrenia

[Abstract]ObjectiveTo analyze and compare the effect of clozapine and ziprasidone treatment on body weight, neuropeptide Y and leptin in schizophrenics. Methods60 patients who were eligible for the Classification and Diagnostic Criteria of Mental Disorders in China(3rd edition) were assigned to Clozapine and Ziprasidone treatment group respectively (30 patients for each group). Body weight, neuropeptide Y and leptin level of both groups were measured at baseline, weekend 3 and weekend 6. Results①Both the body weight and plasma NPY level in clozapine group at weekend 3 and weekend 6 were significantly higher compared to the baseline, and leptin level was significantly higher at weekend 6 compared to baseline (P>0.05). The difference of body weight and plasma NPY, leptin level at each time point in ziprasidone group were not statistically significant compared to the baseline (P>0.05). ②There was significant interaction between groups and time of body weight, NPY, and leptin level in two groups. ③In clozapine group, the altering rate of body weight (△body weight) at weekend 3 and weekend 6 was positively correlated with that of NPY (△NPY) level (r=0.662,P<0.05;r=0.495,P<0.05). ④Stepwise regression analysis showed △plasma NPY of clozapine group entered to regression equation which the △body weight as dependent variable, and △plasma NPY can explain △body weight variance of 41.9% in 3 weekend, 21.8% in 6 weekend. ConclusionClozapine significantly increases body weight in schizophrenia patients compared with Ziprasidone, and the change of neuropeptide Y may be the intrinsic cause of body weight increasing of patients.

通訊作者：宋梓祥，E-mail:axiang952@sohu.com

[中圖分類號]R749.3

[文獻標志碼]A

doi：10.3969/j.issn.1672-271X.2016.02.010

(收稿日期：2015-09-30；修回日期：2016-02-12)

引用格式：陳琪,施輝,戴立彬,等.氯氮平和齊拉西酮對精神分裂癥患者體質量、血漿神經肽Y及瘦素影響的研究[J].東南國防醫藥，2016,18(2):142-144,150.