去甲腎上腺素和垂體后葉素對膿毒癥休克患者細胞因子的影響

趙　揚,徐　洋,謝　繼,楊志洲,孫兆瑞,聶時南

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·論著·

去甲腎上腺素和垂體后葉素對膿毒癥休克患者細胞因子的影響

趙揚,徐洋,謝繼,楊志洲,孫兆瑞,聶時南

210002江蘇南京，南京軍區南京總醫院急救醫學科

[摘要]目的探討去甲腎上腺素和垂體后葉素對膿毒癥休克患者細胞因子水平的影響，為臨床使用去甲腎上腺素及垂體后葉素提供理論依據。方法回顧性分析2012年1月-2014年12月入住某院急診重癥監護病房的膿毒癥休克患者病歷資料，按照血管活性藥(去甲腎上腺素和垂體后葉素)使用情況將入選患者分為對照組(未使用血管活性藥物)、去甲腎上腺素組和垂體后葉素組，比較兩組患者急性生理學與慢性健康評分Ⅱ(APACHEⅡ)、細胞因子腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細胞介素1(IL-1)、白細胞介素6(IL-6)水平及28 d病死率。結果三組患者入院時APACHEⅡ評分差異無統計學意義；和對照組相比，去甲腎上腺素和垂體后葉素均能降低膿毒癥患者早期細胞因子濃度，去甲腎上腺素降低膿毒癥休克患者細胞因子水平的作用比垂體后葉素更明顯；三組患者的28 d病死率差異無統計學意義。結論去甲腎上腺素和垂體后葉素能降低膿毒癥休克患者早期細胞因子水平，但對28 d病死率無影響。

[關鍵詞]去甲腎上腺素；垂體后葉素；膿毒癥休克；細胞因子；病死率

細胞因子在膿毒癥休克發生發展中起重要作用，促炎因子、抗炎因子及其他化學因子和生長因子等在膿毒癥休克早期會明顯升高，可作為判斷膿毒癥休克患者預后的指標[1]。既往研究表明，48 h內，膿毒癥休克患者白介素-6(interleukin-6，IL-6)和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)持續增高提示預后不良[2]。膿毒癥休克患者的細胞因子水平與預后存在相關性，同時許多治療藥物會影響膿毒癥休克患者的細胞因子水平。雖然現在已知去甲腎上腺素和垂體后葉素能調控細胞因子的表達，但尚不清楚兩者對膿毒癥休克患者早期細胞因子表達的影響。本研究以膿毒癥休克患者為研究對象，探討去甲腎上腺素和垂體后葉素對膿毒癥休克患者細胞因子水平的影響，為臨床使用去甲腎上腺素及垂體后葉素提供理論依據。

1對象與方法

1.1病例選擇本研究以膿毒癥休克患者為研究對象，根據拯救膿毒癥患者運動：2012嚴重膿毒癥和膿毒癥休克管理國際指南[3]制定的入選標準：將由感染導致的全身炎癥反應綜合征定義為膿毒癥，由膿毒癥導致的低血壓定義為膿毒癥休克。診斷標準：①一般表現：發熱(>38.3℃)或低體溫(<36.0 ℃)；心率大于90次/min或大于同年齡組正常心率的兩個標準差；呼吸急促(>20次/min)；神志改變；嚴重水腫或液體正平衡(24 h>20 mL/kg)；無糖尿病患者血糖>7.7 mmol/L。②炎癥指標：外周血白細胞計數>12×109/L或<4×109/L；不成熟紅細胞>10%；血漿C反應蛋白高于正常值的兩個標準差；血漿降鈣素原高于正常值的兩個標準差。③血流動力學改變：低血壓(收縮壓低于90 mmHg或平均動脈壓低于70 mmHg，或收縮壓下降超過40 mmHg，或收縮壓下降同年齡組的兩個標準差)。

1.2方法以2012年1月-2014年12月入住我院急診重癥監護病房的患者為研究對象，根據入選標準，選擇適合的膿毒癥休克患者病歷資料，將入選膿毒癥休克患者按照血管活性藥(去甲腎上腺素和垂體后葉素)使用情況分組：對照組(未使用血管活性藥物)、去甲腎上腺素組和垂體后葉素組。垂體后葉素0.01～0.03 U/min，去甲腎上腺素5～15 mg/min來維持患者平均動脈壓在65～75 mmHg[4]。統計三組患者的一般情況、急性生理學與慢性健康評分Ⅱ (acute physiology and chronic health evaluation II，APACHEⅡ)、28 d病死率，同時檢測患者入院時(0 h)、入院后24、48及72 h血漿TNF-α、IL-1、IL-6濃度。比較三組患者APACHEⅡ評分、細胞因子水平和28 d病死率。采用酶聯免疫吸附實驗(ELISA)檢測患者不同時間點的細胞因子濃度。

2結果

2.1三組患者的一般情況根據診斷標準，共入選161例患者，其中對照組31例，去甲腎上腺素組72例，垂體后葉素組58例。三組患者在年齡和性別方面無差異。入院時，三組患者APACHEⅡ評分分別為(24.3±6.3)、(27.5±7.3)和(26.9±6.1)，差異無統計學意義(表1，P>0.05)，說明三組患者病情嚴重情況相當，具有可比性。

2.2三組患者細胞因子水平的比較在不同時間點(入院時、入院后24、48及72 h)檢測三組患者血漿TNF-α、IL-1及IL-6濃度，結果表明：入院時，三組患者TNF-α、IL-1及IL-6濃度差異無統計學意義(P>0.05)。和對照組相比，在不同時間點，去甲腎上腺素和垂體后葉素均能降低膿毒癥休克患者早期的細胞因子水平，差異具有統計學意義(表2，P<0.05)。和垂體后葉素組相比，在不同時間點，去甲腎上腺素更能降低膿毒癥休克細胞因子水平(表2，P<0.05)。

2.3三組患者的28 d病死率的比較三組患者的28 d病死率分別為：對照組12.90%(4/31)，去甲腎上素組9.72%(7/72)，垂體后葉素組8.62%(5/58)，三組患者的28 d病死率差異無統計學意義(P>0.05)，去甲腎上腺素和垂體后葉素歲能降低膿毒癥休克患者早期的細胞因子水平，但對患者的28 d病死率無明顯影響。

3討論

膿毒癥是感染導致的全身炎癥反應綜合征，可導致急性器官功能障礙而發展為嚴重膿毒癥，或導致低血壓、繼發器官灌注不足為表現的膿毒癥休克。嚴重膿毒癥和膿毒癥休克可導致重癥監護病房患者的不良預后[5]。

膿毒癥的發生機制紛繁復雜，細胞因子的大量激活在膿毒癥的發生發展中起重要作用。免疫細胞產生的細胞因子如干擾素、白細胞介素和腫瘤壞死因子通過傳遞細胞間的信息而發揮免疫調節作用。細胞因子一般可分為致炎性細胞因子與抗炎性細胞因子兩類，IL-1、IL-2、IL-6、IL-12、TNF-α為致炎性細胞因子，IL-4、IL-10為抗炎性因子[6]。作為炎癥反應中的重要細胞因子，TNF-α、IL-1與IL-6在感染時介導固有免疫初始應答感染的作用。TNF-α與IL-1 通過激活內皮細胞，促進循環中的多形核白細胞遷移，使機體產生全身炎癥反應綜合征的表現[7]。在感染早期IL-6表達增加，IL-6與干擾素等多種細胞因子相互作用介導炎癥反應，干擾素和內毒素可促進IL-6的表達，從而誘導中性粒細胞死亡[8]。因此，TNF-α、IL-1與IL-6在全身炎癥反應綜合征和膿毒癥的發生發展中起啟動作用[9]。同時，細胞因子和一氧化氮合成酶可增加膿毒癥休克患者并發癥的發生，既往研究表明，TNF-α可通過增加一氧化氮合成酶的含量而產生心臟毒性物質、過硝酸鹽，對心肌[10]、肺[11]和腎[12]造成損傷，從而增加膿毒癥患者并發癥的發生。在一定程度上抑制膿毒癥患者促炎因子的激活和釋放，對改善膿毒癥患者的預后具有重要意義。本文研究了去甲腎上腺素和垂體后葉素對細胞因子水平的影響，結果表明去甲腎上腺素和垂體后葉素均能降低膿毒癥休克患者早期的細胞因子水平，差異具有統計學意義。和垂體后葉素組相比，在不同時間點去甲腎上腺素更能降低膿毒癥休克細胞因子水平。

在膿毒癥休克患者中，存活患者和死亡患者的早期細胞因子水平存在差異，血漿細胞因子水平和患者病死率存在相關性。一些治療也能改變血漿細胞因子的水平[13]。去甲腎上腺素和垂體后葉素對膿毒癥休克換的細胞因子水平可產生不同的影響。動物實驗表明，垂體后葉素能降低實驗動物促炎因子的表達[14-16]，去甲腎上腺素也能改變細胞因子的表達，但各文獻報道存在差異[17-20]。既往研究表明，垂體后葉素和去甲腎上腺素相比，垂體后葉素能更好的降低IL-10的產生，這可從一方面解釋垂體后葉素降低膿毒癥患者的病死率，IL-10可抑制血管生成和誘導內皮細胞凋亡[21-22]，還可促進凝血的發生，使內皮細胞黏附到未激活的血小板，還能誘導氧化應激的發生[23]，所以抑制IL-10的產生對膿毒癥休克患者有益。同時，去甲腎上腺素也能抑制細胞因子的產生，關于去甲腎上腺素對膿毒癥患者細胞因子的影響的報道不一致，有報道認為去甲腎上腺素能增加IL-6的水平，同時激活能產生的單核細胞[20]。減少細胞因子的產生從而終止免疫反應的激活對膿毒癥休克患者有益。

目前關于垂體后葉素和去甲腎上腺素對膿毒癥患者早期細胞因子水平影響的研究較少。本研究以膿毒癥休克患者為研究對象，探討去甲腎上腺素和垂體后葉素對膿毒癥休克患者早期細胞因子水平及28 d病死率的影響，結果表明去甲腎上腺素和垂體后葉素均能降低膿毒癥患者早期細胞因子水平，但并未能改善患者28 d病死率。這可能是因為膿毒癥休克的發生發展受多種因素影響，機制復雜，單純降低膿毒癥患者TNF-α、IL-1和IL-6并未降低患者病死率，膿毒癥發生發展的機制還需要進一步研究，本研究明確了去甲腎上腺素和垂體后葉素對膿毒癥休克患者早期TNF-α、IL-1和IL-6的影響，為臨床用藥提供了理論依據。

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(本文編輯：齊名；英文編輯：王建東)

Effect of norepinephrine and vasopressin on cytokine level of septic shock patients

ZHAO Yang, XU Yang, XIE Ji, YANG Zhi-zhou,SUNZhao-rui,NIEShi-nan.

DepartmentofEmergencyMedicine，NanjingGeneralHospitalofNanjingMilitaryCommand，PLA,Nanjing,Jiangsu210002，China

[Key words]norepinephrine; vasopressin; septic shock; cytokine; mortality

[Abstract]ObjectiveTo investigate the effect of norepinephrine and vasopressin on cytokine level of septic shock patients, so as to provide rational consultation for clinical using of norepinephrine and vasopressin. MethodsWe performed a retrospective analysis for medical records of septic shock patients who admitted to our emergency intensive care unit from January 2012 to December 2014. According to the usage of vasoactive drugs (noradrenaline and vasopressin), patients were divided into control group (no vasoactive drugs), norepinephrine group and vasopressin group. We compared the acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ (APACHEⅡ), cytokine level and 28-day mortality of the three groups. ResultsThere were no difference between the three groups of hospitalized APACHEⅡ score; Compared with the control group, norepinephrine and vasopressin could decrease early cytokine concentration of septic shock patients; Compared with the vasopressin group, norepinephrine reduced cytokine level in septic shock patients more obvious than vasopressin. There were no significant difference in 28-day mortality of the three group patients. ConclusionNorepinephrine and vasopressin can reduce early cytokine level of septic shock patients, but not reduce 28-day mortality.

基金項目：全軍后勤面上項目(CNJ14L002)；國家自然科學基金課題(81401583)；南京軍區重點課題(12732)；南京軍區面上項目(14MS111)

通訊作者：聶時南，E-mail:shi_nie@sina.com

[中圖分類號]R631

[文獻標志碼]A

doi：10.3969/j.issn.1672-271X.2016.02.003

(收稿日期：2015-11-30;修回日期：2016-01-10)

引用格式：趙揚,徐洋,謝繼,等.去甲腎上腺素和垂體后葉素對膿毒癥休克患者細胞因子的影響[J].東南國防醫藥，2016,18(2):119-121,134.