燈盞花素在糖尿病中的應用及研究進展

朱秀賢，孫愛靜，龐素秋，楊昌云

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·綜述·

燈盞花素在糖尿病中的應用及研究進展

朱秀賢1，孫愛靜2，龐素秋1，楊昌云2

目的為燈盞花素在糖尿病中相關的研究及臨床應用提供科學依據。方法查閱國內外相關文獻，進行整理、歸納和綜述。結果目前燈盞花素治療糖尿病應用廣泛，能起到一藥多用的作用，與其他藥物聯用，也具有較好的輔助作用，在治療相關并發癥時，有獨特療效。結論燈盞花素藥用廣泛，療效肯定，其作用機制研究不斷深入，展現其廣闊的應用前景。

燈盞花素；糖尿病；糖尿病并發癥

燈盞花為菊科植物短葶飛蓬[Erigeron breviscapus (Vant.)，Hand.-Mazz.]的干燥全草，又名燈盞細辛，主要分布在云南、廣西等地。燈盞花素是從燈盞細辛全草中分離出的一類黃酮類成分, 主要為燈盞花甲素和燈盞花乙素等成分，具有擴張腦血管的作用，可改善腦微循環，增加腦血流量，增加外周、冠脈和心肌血流量，抑制血小板聚集，減少脂質過氧化，增強纖溶活性，降低血液黏滯度。研究顯示燈盞花素具有廣泛的藥理活性，其臨床應用也不斷得以拓展，本文就燈盞花素近年來在糖尿病的臨床應用及作用機制進行綜述。

1　改善胰島素抵抗及調節糖脂作用

燈盞花素對2型糖尿病胰島素抵抗 大鼠模型的研究表明，燈盞花素有降低血糖水平、調節血脂紊亂的作用，可以改善胰島素的抵抗，減輕胰腺和心臟的病理損傷。游離脂肪酸(FFA)可抑制胰島素分泌，抑制胰島素在肌肉和肝臟中產生生物效應，從而產生胰島素抵抗作用。實驗顯示，燈盞花素能顯著降低FFA含量，減輕胰島素抵抗。脂聯素(adiponectin，APN)是由脂肪細胞表達和分泌的一種激素蛋白，可調節糖脂代謝、增強胰島素敏感性，在胰島素抵抗狀態下水平降低。燈盞花素能夠增加2型糖尿病胰島素抵抗大鼠模型的APN水平，改善胰島素抵抗。2型糖尿病最常見的脂質代謝紊亂為甘油三酯(Triglyceride，TG)水平增高，從而加重高血糖癥狀。燈盞花素能顯著降低2型糖尿病胰島素抵抗大鼠的血糖水平，降低血清總膽固醇(Serumtotalcholesterol，TC)及TG的含量，調節脂質代謝紊亂[4,7]。燈盞花素四氧嘧啶致糖尿病小鼠模型的研究顯示，燈盞花素能降低糖耐量與血中SOD活性，減輕胰島β細胞的損傷，并對損傷具有一定的保護和修復作用，而且能促進胰島β細胞分泌胰島素，從而達到降血糖的效果。

2　防治糖尿病性神經病變的作用

糖尿病周圍神經病變(diabeticperipheralneuropathy，DPN)是糖尿病最常見的慢性并發癥，其作用機制并不明確，對該病的治療與預防有一定的難度，且尚無特效藥物，最常累及的有股神經、坐骨神經、正中神經、橈神經、尺神經、腓腸神經及股外側皮神經等。大量的臨床研究表明燈盞花素與某些藥物(甲鈷胺、門冬胰島素、α-硫辛酸等)聯合應用，能夠改善微循環，抑制周圍神經缺血缺氧引起的慢性炎癥反應，改善DPN患者的神經傳導速度，對周圍神經功能改善具有重要意義[10-12]。

紅細胞醛糖還原酶(aldosereductase，AR)和NO水平與糖尿病周圍神經病變密切相關。長期高血糖可激活葡萄糖多元醇通路,使紅細胞AR活性增加，山梨醇大量積聚，導致細胞腫脹變性[13]。NO能夠改善微循環，其功能為削弱神經內膜血流量，減慢神經傳導度。NO的合成，需要輔酶NADPH參與[14]，當AR活性升高時，減少細胞內NADPH，抑制一氧化氮合酶(NitricOxideSynthase，NOS)活性，使NO合成減少，而NO減少則會加速AR活性升高，從而進一步加劇周圍神經病變的發生發展[15]。有研究[16]顯示，燈盞花素治療DPN患者，對AR活性有明顯的抑制作用，可使NO水平升高，促使內皮舒張功能恢復，從而有效改善糖尿病周圍神經病變癥狀及體征，使四肢感覺神經傳導速度顯著提高,其療效優于甲鈷胺。

3　改善糖尿病腎病中腎臟的損傷

糖尿病腎病(diabeticnephropathy，DN)是糖尿病常見而嚴重的微血管并發癥，是與糖代謝異常有關的腎臟合并癥，也是導致終末期腎衰竭的重要原因[17]。糖尿病造成體內活性氧(reactiveoxygenspecies，ROS)產生過量，造成腎組織氧化應激狀態，引起腎內鈣超載[18]；同時ROS可通過激活蛋白激酶C(proteinkinaseC，PKC)及絲裂原激活的蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinase，MAPK)活化，啟動相關細胞因子產生，致使腎組織增殖肥大，膠原蛋白合成增加，降解減少，導致腎臟肥大，細胞外基質堆積，腎小球基底膜增厚，促進糖尿病腎病發生與發展[19]。近年來中醫藥在保護DN患者顯示較好的應用前景[20]。燈盞花素對糖尿病腎組織氧化應激增加有明顯抑制作用，能夠降低腎組織丙二醛(maleicdialdehyde，MDA)含量，增加超氧化物歧化酶(superoxidedismutase，SOD)、過氧化氫酶(catalase，CAT)與谷胱甘肽過氧化物酶(glutathioneperoxidase，GSH-Px)活性，對腎組織有明顯保護作用[21]。研究顯示PKC-α與足細胞的存活和蛋白尿的發生、發展密切相關[22]；而腫瘤壞死因子(tumornecrosisfactorα，TNFα)的表達與蛋白尿、腎小球硬化指數、足細胞基底膜的厚度也成正相關[23]。崔秀玲等[24]證明，燈盞花素可抑制鏈脲佐菌素誘導的糖尿病大鼠腎臟組織PKCα、TNFα的表達，對大鼠腎臟有一定的保護作用，改善腎臟結構[24]。羅蕾等證明燈盞花素可通過降低血糖血脂水平和抑制PKC的活性機制，穩定單根近端小管鈉泵活性，從而改善大鼠腎臟肥大癥狀。燈盞花素可以增加糖尿病大鼠腎臟蛋白激酶B(prteinkinaseB，AKT)mRNA的表達，通過增加抗凋亡基因bcl-2mRNA的表達及對糖尿病大鼠腎臟NF-κB的影響，而發揮其抗凋亡作用，保護大鼠腎功能，延緩糖尿病大鼠腎病的進程[26]。基質金屬蛋白酶(matrixmetalloproteinase，MMPs)是降解腎小球細胞外基質的主要酶系，對腎小球細胞外基質的降解有重要意義。糖尿病腎病患者MMP-9與糖尿病腎病疾病的發展階段相關[27]。鄧麗萍等[27]研究顯示，燈盞花素可增加MMP-9的表達，下調血管內皮生長因子(vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)的表達[28]，降低蛋白尿，保護腎臟功能，減緩糖尿病腎病的發生和發展。燈盞花素在減輕糖尿病大鼠腎臟肥大的同時，還可降低外周血和腎皮質的一氧化氮與血管緊張素Ⅱ水平，通過抑制一氧化氮升高和調節腎素血管緊張素系統來保護腎臟[29]。腎上腺髓質素(adrenomedullin，ADM)可調節腎功能穩態，其生物學效應主要通過G蛋白偶聯的ADM受體(ADMR)發揮作用[30]，燈盞花素可上調ADM/ADMR表達，顯著抑制糖尿病大鼠腎組織NO的生成[31]。

4　糖尿病足

糖尿病足發病的基本因素是神經病變、周圍血管疾病、微循環障礙和感染，這些因素可共同導致組織壞死、潰瘍和壞疽。糖尿病足是糖尿病嚴重并發癥之一，嚴重影響患者生活質量。大量研究證明燈盞花素可用于聯合治療糖尿病足，療效顯著。燈盞花素與山莨菪堿聯合治療糖尿病足，具有很好的協同作用，能緩解疼痛，活躍和疏通微循環，降低血液黏稠度，使聚集的血細胞解聚，減輕血管內皮的損傷，從而改善下肢缺血、缺氧[32]。山莨菪堿聯合燈盞花素治療糖尿病足并下肢動脈硬化，優于單用山莨菪堿[33]。燈盞花素聯合葉酸可以顯著降低糖尿病足患者血清同型半胱氨酸的水平，保護和改善血管內皮細胞功能;并能改善微循環減輕組織的過氧化反應，減少神經損傷，增強組織的再生修復能力[34]。燈盞花素聯合中藥足浴治療后，局部創面愈合較好，愈合時間縮短，且疼痛明顯減輕，能明顯改善糖尿病足患者的局部血液循環，促進創面愈合，減輕疼痛[35]。

5　糖尿病心肌病

糖尿病心肌病(diabeticcardiomyopathy，DC)是糖尿病晚期重要的并發癥和死亡原因。燈盞花素可明顯改善糖尿病大鼠心功能、減輕脂質過氧化損傷和減少心肌轉化生長因子(transforminggrowthfactorβ1，TGFβ1)、核因子κB(nuclearnuclearfactor-κB，NF-κB)的表達，可減輕糖尿病大鼠心肌的病理改變，保護糖尿病大鼠心臟功能，從而抑制糖尿病大鼠心肌的纖維化，來發揮對糖尿病大鼠心臟的保護作用[36,37]。燈盞花素可以降低血漿神經肽(nervepeptideY，NPY)水平，改善糖尿病大鼠心功能和心肌細胞肥大現象，并可改善糖尿病大鼠的一般生理狀況[38]。燈盞花素在糖尿病大鼠心肌缺血再灌注損傷中有顯著的作用，通過清除氧自由基，降低血清和心肌中的MDA，降低心肌層細胞間粘附分子(intercellularadhesionmolecule1，ICAM-1)蛋白水平的表達，增加血清中和心肌SOD和GSH-Px的活性，并能增加在心肌線粒體中Na+-K+-ATP酶，Mg2+-ATP酶，Ca2+-ATP酶的表達[39]。燈盞花素通過調節蛋白激酶C(proteinkinaseC，PKC)，蛋白磷酸酶抑制劑-1(proteinphosphataseinhibitor-1，PPI-1)，受磷蛋白(phospholamban，PLB)和Ca2+-ATP酶，對糖尿病心肌病有保護作用[40]。燈盞花素通過抑制PKC抑制糖尿病心肌肥大，而PKC通過PKC/NF-κB/c-fos信號通路，對糖尿病心肌病有保護作用[41]。

6　生殖系統

2型糖尿病患者可致精原細胞分化過程受到抑制，生精細胞功能障礙，雄激素明顯低于正常水平，精子生成能力下降，生殖能力明顯降低。c-Fos蛋白可在睪丸組織表達，調控睪丸組織細胞的增殖、分化，促進生精細胞發育，調節睪丸間質細胞分泌睪酮，刺激生殖器官的生長發育和蛋白質合成[42]。燈盞花素可增強2型糖尿病大鼠增殖細胞核抗原、c-fosmRNA的表達水平，保護大鼠的生殖功能，削減糖尿病對睪丸的損害[43]。

7　其　他

糖尿病視網膜病變是糖尿病常見且不可逆轉的最嚴重的并發癥，主要引起視網膜微血管系統的損害，毛細血管腫脹變形，血視網膜屏障破壞和視網膜新生血管形成[44]。燈盞花素可以降低人視網膜色素上皮細胞(ARPE-19)VEGF、VEGFR2和磷酸化細胞外調節蛋白激酶(phosphorylatedextracellularsignal-regulatedkinase，p-ERK)的蛋白表達水平，阻止MAPK通路的激活，抑制糖尿病大鼠視網膜VEGF的表達，減少血管的新生，緩解糖尿病視網膜病變進程[45]。燈盞花素可以通過減少肝脂質堆積和氧化應激改善糖尿病肝損害[46]。

8　討　論

燈盞花素具有降血糖、調節血脂作用，對高血脂癥、動脈硬化、周圍神經病變、糖尿病足等糖尿病并發癥，能起到一藥多用的作用，與其他藥物聯用，也具有較好的輔助作用。燈盞花素治療糖尿病臨床應用廣泛，療效得到認可，尤其在治療相關并發癥時，有獨特療效，其作用機制也得到不斷完善，為科學、合理應用，提供依據。同時燈盞花素藥源豐富，價格便宜，不良反應低，易于接受和堅持，隨著深入研究與臨床積極探索，燈盞花素的應用前景會更加廣闊。

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(本文編輯：張仲書)

南京軍區醫藥衛生科研基金資助項目(15MS114)

362000福建泉州,解放軍180醫院，1.藥學科，2.臨床藥學科

孫愛靜，E-mail：wowangie@163.com

R284

A

10.3969/j.issn.1672-271X.2016.03.022

2016-01-28；

2016-03-02)

引用格式：朱秀賢，孫愛靜，龐素秋,等.燈盞花素在糖尿病中的應用及研究進展.東南國防醫藥，2016,18(3):294-297.