帕金森病與血管性帕金森綜合征嗅覺功能改變的研究

李嘉，顧承志，朱連海，李丹，黃懷宇

(南通大學第二附屬醫院神經內科，江蘇 南通 226001)

帕金森病與血管性帕金森綜合征嗅覺功能改變的研究

李嘉，顧承志，朱連海，李丹，黃懷宇

(南通大學第二附屬醫院神經內科，江蘇 南通 226001)

目的 研究帕金森病(PD)與血管性帕金森綜合征(VP)的嗅覺功能改變及其影響因素，探討Sniffin' Sticks方法(SST)嗅覺功能檢查在PD診斷和鑒別診斷中的應用價值。方法選取2015年3～12月在南通大學第二附屬醫院就診的PD、VP患者及性別、年齡匹配的同期體檢正常對照者（HC組）各40例。采用SST檢查方法分別評價PD、VP、HC三組受檢者的嗅覺閾值(OT)、嗅覺辨別閾值(OD)、嗅覺識別閾值(OI)及三項得分之和(TDI)總分，比較三組受檢者間嗅覺功能的差異，并評估其嗅覺功能與年齡、性別、簡易精神狀態量表（MMSE）、病程、H-Y分級、統一帕金森病評定量表(UPDRS-Ⅲ)等變量的相關性。應用受試者工作特征曲線(ROC)評價TDI在PD診斷中的價值。結果PD、VP、HC三組受檢者間基線資料比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；PD組嗅覺障礙發生率為92.5%，顯著高于VP組(37.5%)及HC組(35.0%)，差異有統計學意義(P＜0.05)；PD、VP、HC三組受檢者的TDI總分分別為(20.07±4.45)分、(30.53±5.90)分和(31.00±4.99)分，PD組TDI總分明顯低于HC組和VP組(P＜0.05)，而VP組與HC組間比較差異無統計學意義(P＞0.05)；HC組TDI總分與年齡呈負相關(r=-0.987，P＜0.05)，與MMSE呈正相關(r= 0.866，P＜0.05)；PD組TDI總分與病程呈負相關(r=-0.484，P＜0.05)，與MMSE呈正相關(r=0.618，P＜0.05)，與性別、年齡、H-Y分級及UPDRS-Ⅲ評分無關；VP組TDI總分與年齡、病程、H-Y分級均呈負相關(分別為r=-0.989，P＜0.05；r=-0.770，P＜0.05；r=-0.353，P＜0.05)，與MMSE呈正相關(r=0.838，P＜0.05)，與性別、UPDRS-Ⅲ評分無關；區分PD組和HC組時TDI總分曲線下面積(AUC)為0.944，臨界值為23.313，靈敏度為82.5%，特異度為97.5%；區分PD組和VP組時，TDI總分AUC為0.911，臨界值為23.563，靈敏度為87.5%，特異度為82.5%。結論SST嗅覺檢測方法臨床應用簡單、結果可靠、可操作性強；PD存在較為顯著的嗅覺障礙，VP嗅覺功能與HC比較無顯著差異；使用SST能夠為PD的診斷和鑒別診斷提供重要的參考信息。

帕金森病；血管性帕金森綜合征；Sniffin'Sticks方法；嗅覺功能

帕金森病(Parkinson's disease，PD)是目前中老年最常見的神經變性疾病之一，其發病率隨人口老齡化呈逐年上升趨勢，預計2030年PD的發患者數將達到現在的兩倍以上[1]。血管性帕金森綜合征(vascular parkinsonism，VP)繼發于腦血管疾病，占全部繼發性帕金森綜合征3%～12%[2]，臨床表現與PD存在重疊，且相當比例的VP患者在病程中對左旋多巴的治療有較好的反應，臨床鑒別較為困難。嗅覺功能減退作為PD的主要非運動癥狀之一，其發病率高達90%[3]，且多早于運動癥狀數月甚至數年出現[4]。因此嗅覺功能檢測為早期識別、診斷PD提供了新的切入點，2013年歐洲神經病學社團聯合會(EFNS)及運動障礙學會(MDS-ES)聯合推薦運用嗅覺評價鑒別PD與不典型或繼發性帕金森綜合征(A級證據)[5]。Sniffin'Sticks嗅覺檢測方法(Sniffin'Sticks test，SST)在歐洲應用廣泛，因操作性強、穩定性好，較其他方法更加適合老年人嗅覺檢測。本研究應用SST比較PD、VP及正常對照(healthy control，HC)三者的嗅覺功能及其可能的影響因素，初步探討SST在PD診斷和鑒別診斷中的應用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年3～12月南通大學第二附屬醫院神經內科診治的PD患者40例，所有患者均符合英國帕金森病協會腦庫(UKBB)診斷標準[6]。其中男性22例，女性18例，年齡48～84歲，平均(68.40± 9.61)歲；病程0.5～16.5年，平均(7.64±3.95)年；H-Y分級1～4級，平均(2.36±0.74)級；UPDRS-Ⅲ評分15～42分，平均(27.48±6.92)分；MMSE評分23～30分，平均(26.78±2.21)分。選取同期就診VP患者40例，均符合Winikates臨床診斷標準[7]。其中男性23例，女性17例，年齡50～85歲，平均(68.95±8.41)歲；病程0.5～13.5年，平均(6.96±3.00)年；H-Y分級1.5～4級，平均(2.20± 0.60)級；UPDRS-Ⅲ評分18～38分，平均(26.65±5.37)分；MMSE評分23～30分，平均(26.28±2.08)分。按照1:1病例對照匹配原則，匹配同期體檢的健康老年人，匹配因素為性別與年齡(匹配范圍±5歲)。其中男性24例，女性16例，年齡49～88歲，平均(68.08±9.78)歲；MMSE評分23～30分，平均(26.58±2.46)分。所有納入受試者都對本研究內容知情并同意；無身體其他不適和家族性遺傳疾病史；無頭頸部外傷史和鼻部手術史；無化學性及有毒物質暴露史；前鼻鏡檢查正常，無嚴重鼻中隔偏曲、鼻甲肥厚、鼻息肉等；兩周內無上呼吸道感染；MMSE評分＞23分能夠配合完成SST主觀嗅覺檢查。

1.2 嗅覺功能檢查方法 ST嗅覺檢查套裝購自于德國Burghart公司，主要由3部分組成，分別測試嗅覺閾值(odor threshold，OT)、嗅覺辨別閾(odor discrimination，OD)、嗅覺識別閾(odor identification，OI)。三項測試結束后將OT、OD、OI值相加得到TDI總分，用以評估嗅覺功能。滿分48分，TDI總分＞28分為嗅覺功能正常，16～28分之間為嗅覺減退，＜16分為嗅覺喪失。OT測試由48支嗅棒組成，每3支為一組，共16組。以正丁醇作為嗅劑，最高濃度為4%，倍比稀釋分為1～16個等級，濃度等級越低，分值越高。給予最高濃度正丁醇的嗅棒熟悉測試氣味后開始進行嗅閾測定。每組測試為1支含有正丁醇的嗅棒，另外2支為空白對照，同一濃度下測試2次均答對后下降1個濃度，直到受試者不能嗅出，記錄該等級。隨后將濃度逐級上升，直到可以正確嗅出正丁醇嗅棒并記錄等級。OD測試也由48支嗅棒組成，每3支為一組，共16組，每組嗅棒中有1支嗅棒的氣味與另外兩支不同，嗅棒放置方法與OT相同，以受試對象正確辨別出目標嗅棒的次數計分。OI測試由16支嗅棒組成，每組1支，共16組。選取橙子、皮革、桂皮、薄荷、香蕉、檸檬、甘草、松節油、大蒜、咖啡、蘋果、丁香花、菠蘿、玫瑰、茴香、魚16種味道進行識別，受試者嗅完每支嗅棒后需從提供的4種氣味選項中選擇認為正確的一項，以受試對象選擇嗅棒數計分。

1.3 統計學方法 應用SPSS22.0軟件進行數據分析。計量資料采用均數±標準差(±s)進行描述，計數資料采用例數及百分比進行描述。HC、PD和VP組間年齡、性別、MMSE、病程、H-Y及UPDRS的差異性分析采用獨立樣本t檢驗、方差分析及χ2檢驗。HC、PD和VP組間OT、OD、OI、TDI差異性分析及兩兩比較采用方差分析及LSD多重比較。年齡、性別、MMSE、病程、H-Y、UPDRS與TDI的相關性分析采用Spearman相關分析。OT、OD、OI及TDI的診斷價值采用受試者工作特征曲線(receiver operator characteristic curve，ROC)曲線進行分析。

2 結 果

2.1 三組患者的一般資料比較 PD、VP、HC三組性別、年齡、MMSE評分比較，差異均無統計學意義(P＞0.05)，見表1。PD、VP兩組病程、H-Y分級、UPDRS-Ⅲ評分比較，差異均無統計學意義(P＞0.05)，見表2。

表1 三組人口學基本信息

表2 PD、VP臨床基線資料(±s)

表2 PD、VP臨床基線資料(±s)

組別PD組(n=40) VP組(n=40) t值P值病程(年) 7.64±3.95 6.96±3.00 0.860 0.392 H-Y分級2.36±0.74 2.20±0.60 1.079 0.284 UPDRS-Ⅲ評分27.48±6.92 26.65±5.37 0.596 0.553

2.2 三組患者的嗅覺功能比較 PD組嗅覺障礙發生率為92.5%(37/40)，VP組為37.5%(15/40)，HC組為35.0%(14/40)，PD組嗅覺障礙發生率明顯高于HC組及VP組。三組間嗅覺功能比較顯示OT、OD、OI、TDI差異具有統計學意義(P＜0.05)。PD和HC組間OT、OD、OI、TDI差異均有統計學意義(P＜0.05)。PD和VP組間OT、OD、OI、TDI差異亦具有統計學意義(P＜0.05)。HC和VP組間OT、OD、OI、TDI差異無統計學意義(P＞0.05)，見表3。

表3 三組間SST嗅覺功能結果(±s)

表3 三組間SST嗅覺功能結果(±s)

注：與HC組比較，aP＜0.05；與PD組比較，bP＜0.05。

組別HC組(n=40) PD組(n=40) VP組(n=40) F值P值OT 9.03±1.17b5.76±1.81a8.99±1.11b71.778＜0.01 OD 10.89±1.73b6.76±1.96a11.09±1.83b70.229＜0.01 OI 11.08±2.19b7.55±2.36a10.45±3.01b21.826＜0.01 TDI 31.00±4.99b20.07±4.45a30.53±5.90b57.540＜0.01

2.3 嗅覺功能影響因素 HC組內，TDI和年齡呈負相關，(r=-0.987，P＜0.05)；和MMSE呈正相關，(r= 0.866，P＜0.05)。PD組內，TDI和MMSE呈正相關，r= 0.618(P＜0.05)；和病程呈負相關，(r=-0.484，P＜0.05)；與性別、年齡、H-Y分級及UPDRS-Ⅲ評分無關。VP組內，TDI和年齡呈負相關，r=-0.989(P＜0.05)；和MMSE呈正相關，(r=0.838，P＜0.05)；和病程呈負相關，(r=-0.770，P＜0.05)；和H-Y分級呈負相關，(r=-0.353，P＜0.05)；與性別、UPDRS-Ⅲ評分無關。

2.4 嗅覺功能ROC曲線 在區分PD組和HC組時，TDI總分ROC曲線見圖1；曲線下面積(AUC)為0.944(P＜0.001)，臨界值為23.313，靈敏度為82.5%，特異度為97.5%。OT、OD、OI三項的臨界值、靈敏度及特異度見表4。在區分PD組和VP組時，TDI總分ROC曲線見圖2；AUPC為0.911(P＜0.001)，臨界值為23.563，靈敏度為87.5%，特異度為82.5%。OT、OD、OI三項的臨界值、靈敏度及特異度見表5。

圖1 PD組和HC組TDI總分ROC曲線

圖2 PD組和VP組TDI總分ROC曲線

表4 PD組和HC組嗅覺功能ROC曲線分析

表5 PD組和VP組嗅覺功能ROC曲線分析

3 討 論

嗅覺為主觀感覺，不易量化，迄今為止，國際尚無統一的嗅覺檢查和評定標準。SST是由德國的Kobal和Hummel提出的一種嗅覺量化評價工具，不僅能夠定性、定量分析受試對象嗅覺功能水平，還能夠客觀反應嗅覺損害特點(OT、OD、OI下降)，具有攜帶方便、耗費低、可多次使用的優點。Hummel等[8]發現SST嗅覺評價在65歲以上老年人群中均有更高的靈敏度和特異度。本研究在嗅覺評價過程中，單個受試對象SST測試時間30～40 min，測試內容能夠被很好的理解并順利完成，提示該方法在具有較好的臨床可操作性。

本研究中，PD組嗅覺障礙的發生率達92.5%，顯著高于VP組及HC組，這與以往國內外相關報道基本一致[9-11]。PD、VP、HC三組內相關分析發現TDI總分均與MMSE呈正相關，提示認識功能是影響嗅覺功能評價的重要因素。HC組內相關分析提示TDI總分與年齡呈負相關，說明年齡也是影響嗅覺功能的重要因素，正常人隨年齡增長可存在不同程度的嗅覺減退，與Hummel等[12]報道一致。PD組嗅覺功能較HC組及VP組明顯下降，且OT、OD、OI三個分項均顯著下降，說明PD確實存在嗅覺障礙，其特點為嗅覺閾值、辨別閾值及識別閾值的全面損害。PD組相關分析結果提示TDI總分與病程呈負相關，與性別、年齡、H-Y分級及UPDRS-Ⅲ等因素無關，推測PD嗅覺障礙于病程平行，出現于疾病的早期，先于臨床運動癥狀群出現，與以往的研究結果相似[13-14]。因此嗅覺障礙可作為PD早期診斷、識別的重要臨床指標。

VP組OT、OD、OI及TDI總分與HC組比較差異均無統計學意義，提示VP患者嗅覺功能相對保留。與PD組比較，VP組各項嗅覺功能分值均顯著高于PD組，提示SST嗅覺功能檢查可以用于區分PD與VP。VP組相關分析結果提示TDI總分與年齡呈負相關，與UPDRS-Ⅲ不相關，提示VP患者嗅覺功能與疾病嚴重程度無關，可以認為VP的病理過程并不累及嗅覺系統。目前VP患者嗅覺功能的研究較少，Katzenschlager等[15]使用UPSIT方法測定PD與VP嗅覺功能得出的結論與本文一致。本研究中VP嗅覺障礙的發生率與HC組相近也支持此觀點。

ROC曲線分析結果TDI總分及OT、OD、OI三個分項在鑒別PD與HC及PD與VP時均有較高的靈敏度和特異度。當TDI總分臨界值取23.313時，區分PD與HC的靈敏度為82.5%，特異度為97.5%；TDI總分取臨界值23.563時，區分PD與VP的靈敏度為87.5%，特異度為82.5%。兩個ROC曲線的AUC值分別為0.944和0.911，說明TDI總分在區別PD與HC及PD與VP時具有較高的診斷價值，提示SST嗅覺功能檢查能夠為PD的診斷和鑒別診斷提供重要的參考信息。

綜上所述，SST嗅覺檢測方法臨床應用簡單、結果可靠、可操作性強。PD存在較為顯著的嗅覺障礙，VP嗅覺功能與HC比較無顯著差異。使用SST能夠為PD的診斷和鑒別診斷提供重要的參考信息。

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Changes of olfactory function in patients with Parkinson's disease and vascular parkinsonism.

LI Jia,GU Cheng-zhi,ZHU Lian-hai,LI Dan,HUANG Huai-yu.Department of Neurology,the Second Affiliated Hospital of Nantong University,Nantong 226001,Jiangsu,CHINA

ObjectiveTo study the changes of olfactory function in patients with Parkinson's disease(PD)and vascular parkinsonism(VP)and their influence factors,and to explore the application value of olfactory function examination by Sniffin'Sticks test(SST)in diagnosis and differential diagnosis of PD.MethodsForty participants with PD (PD group),40 participants with VP(VP group)and 40 healthy controls(HC group)were included in the study.All of the participants were treated in the Second Affiliated Hospital of Nantong University from March 2015 to December 2015 with gender and age matched.Sniffin'Sticks test(SST)was used to assess olfactory function of all participants in three groups,including odor threshold(OT),odor discrimination(OD),odor identification(OI)and TDI total score.TDI score comparison was performed among PD,VP and HC groups.The relationships between olfactory function and age, gender,Minimum Mental State Examination(MMSE),disease duration,H-Y rating and UPDRS-Ⅲ score were analyzed.Receiver operator characteristic curve(ROC)was used to evaluate the application value of TDI score in diagnosis of PD.ResultsThe baseline characteristic information among PD,VP and HC group showed no statistically significant difference(P＞0.05).The prevalence of olfactory dysfunction in PD group was 92.5%,which was significantly higher than that in VP group(37.5%)and HC group(35.0%),P＜0.05.The TDI score was(20.07±4.45)in PD group,(30.53± 5.90)in VP group and(31.00±4.99)in HC group.Compared to VP and HC group,TDI score was significantly decreased in PD group,while no statistically significant difference was found between VP and HC groups.In HC group,TDI score was negatively correlated with age(r=-0.987,P＜0.05)and positively correlated with MMSE score(r=0.866,P＜0.05).In PD group,TDI score was negatively correlated with disease duration(r=-0.484,P＜0.05)and positively correlated with MMSE score(r=0.618,P＜0.05),but had nothing to do with age,gender,H-Y rating and UPDRS-Ⅲscore.In VP group, TDI score was negatively correlated with age,disease duration and H-Y rating(r=-0.989,P＜0.05;r=-0.770,P＜0.05;r=-0.353,P＜0.05 respectively)and positively correlated whth MMSE(r=0.838,P＜0.05),while not correlated with gender and UPDRS-Ⅲscore.The area under ROC curve(AUC)of TDI for discriminating PD group and HC group was 0.944,with cut-off value of 23.313,sensitivity of 82.5%and specificity of 97.5%.The AUC of TDI score for discriminating PD group and VP group was 0.911,with cut-off value of 23.563,sensitivity of 87.5% and specificity of 82.5%.ConclusionSST is a simple,reliable tool for evaluating olfactory function.Obvious olfactory dysfunction was observed in PD patients,and no significant difference was found in olfactory function between VP and HC groups.The use of SST may provide important clinical information with its high sensitivity and specificity in the diagnosis and differential diagnosis of PD.

Parkinson's disease;Vascular parkinsonism;Sniffin'Sticks test;Olfactory function

R742.5

A

1003—6350（2016）22—3618—04

2016-08-30)

江蘇省南通市民生示范推廣項目(編號：MS32015033)

黃懷宇。E-mail：huanghy6311@163.com