亞臨床間質性肺疾病四例并文獻復習

趙婷婷，李燕，馬苗，高玉娟，徐慶慶，丁晶晶，苗立云

(南京大學醫學院附屬鼓樓醫院呼吸科，江蘇 南京 210008)

亞臨床間質性肺疾病四例并文獻復習

趙婷婷，李燕，馬苗，高玉娟，徐慶慶，丁晶晶，苗立云

(南京大學醫學院附屬鼓樓醫院呼吸科，江蘇 南京 210008)

亞臨床間質性肺疾??；危險因素；臨床特點；急性加重

2014年美國國家心肺血液研究所(NHLBI)針對間質性肺疾病(interstitial lung disease，ILD)進行了重新定義：是一組以細胞增殖、細胞浸潤和/或纖維化為主要病理基礎的異質性的、非腫瘤、非感染的肺實質性疾病[1]。該定義不再強調ILD患者必須具有臨床癥狀和異常的呼吸音或肺功能，這主要是由于越來越多的亞臨床ILD(subclinical ILD)患者被發現的緣故[1]。

所謂的“亞臨床ILD”是包括有特征性放射學、生理學或某種特定病理學表現的、但個體缺乏明顯癥狀或具有的癥狀與ILD本身無關的一類ILD[2]。該定義并不是對ILD進行新分類，也不是提出ILD的新概念，而是強調那些無臨床癥狀和體征(這些并不是由于患者或者接診的醫師對疾病不認識而導致的)早期的ILD。早在約30年前就有亞臨床ILD的報道[3]，但并沒有被臨床重視。近年來，隨著胸部高分辨率CT (HRCT)的普及應用，越來越多的亞臨床ILD患者被發現[4-5]。不斷有文獻報道胸外科手術[6-7]、放療[8-10]甚至是成分輸血[11]均可導致亞臨床ILD患者出現致死性的急性加重，因此認識并重視亞臨床ILD，嚴密觀察其轉歸并提前處理，可能使這類患者獲益。

關于亞臨床ILD的臨床特點、影像學特點、誘發加重因素等，國外多個雜志均給予了討論。但國內文獻還未見亞臨床ILD的相關報道，因此將我們臨床實踐中所遇到的4例典型病例進行報道，以饗讀者。

1 病例簡介

1.1 病例1 患者女，59歲，辦公室職員。因“背部不適1個月余”于2012年7月20日入院?；颊邿o咳嗽、咳痰、胸悶、氣喘，無畏寒、發熱，無咯血。既往無長期服藥及接觸放射性物質史，無粉塵接觸史，無吸煙史。家族中無類似疾病。查體無陽性體征。遂行胸部HRCT：兩肺胸膜下磨玻璃影、細網格影(圖1a)，完善血常規、血沉、C反應蛋白(CRP)、自身抗體、抗中性粒細胞胞漿抗體均陰性。肺功能檢查(表1)示彌散功能占預計值的75.5%。由于該患者無不適癥狀，權衡治療利弊后予以隨訪。1年后胸部HRCT(圖1b，為避免重力墜積效應采用了俯臥位)：網格影、磨玻璃影較1年前略增多。2年后胸部HRCT(圖1c)：胸膜下網格影較前略加重，肺功能(表1)通氣基本正常，彌散量也較前略加重，但患者仍無臨床癥狀，故仍予以隨訪。

圖1 病例1胸部HRCT

表1 病例1兩次肺功能結果

1.2 病例2 患者男，58歲。因“活動后氣喘3個月余”于2015年6月2日入院。無特殊職業接觸史，有2型糖尿病病史3年，有吸煙史10年，10支/d，已戒1年?；颊?012、2013年體檢查胸部CT均未提示異常，2014年6月查胸部CT提示兩肺胸膜下間質性改變(圖2a)，當時無不適癥狀，未予重視。3+個月前，患者出現活動后氣喘并進行性加重，伴輕微咳嗽、咳痰、乏力，無關節痛、雷諾現象。2015年5月復查胸部CT雙肺病灶較前明顯增多(圖2b)。入院后查體：顏面部及頸部皮膚稍發紅，雙下肺可聞及捻發音。查血尿糞常規及生化全套正常，CRP：17.5 mg/L；血沉：20 mm/h；自身抗體：抗核抗體HEP2/猴肝均質型1：100陽性，ENA抗SSB/La陽性，抗dsDNA抗體可疑；p-ANCA陽性；肺功能示：中度限制性通氣功能障礙(MVV占預計值54%)，彌散功能輕度減退(占預計值66.1%)。唇腺活檢為慢性炎癥細胞浸潤Ⅲ級，淚流量及角膜熒光染色均陽性。診斷繼發性ILD、干燥綜合征。給予潑尼松、羥氯喹治療。目前隨訪中。

圖2 病例2胸部CT

1.3 病例3 患者男，52歲，公務員。因“面部紅斑及關節疼痛1個月”于2013年7月8日就診免疫科。發病時有面部紅斑，后雙肘、背部及臀部出現紅斑、丘疹，并伴肘、膝和髖關節的疼痛、活動受限，全身乏力、低熱；無皮膚瘙癢、無晨僵、口腔潰瘍、眼干、口干，無呼吸系統癥狀。住院期間患者的血常規、免疫常規、抗中性粒細胞胞漿抗體、抗核抗體以及抗原譜正常；血沉、C反應蛋白、肌酶譜中谷草轉氨酶、乳酸脫氫酶升高，抗突變型瓜氨酸波形蛋白抗體：45.4 U/L；抗環瓜氨酸抗體陰性；肌電圖提示可疑肌源性損害，雙腕關節X線提示月骨內可見囊性透亮區；雙膝關節X線提示退行性變；超聲提示關節腔積液；骨髓活檢正常；皮膚活檢病理提示：角化過度伴角化不全，棘層略肥厚，真皮毛細血管擴張，管周見輕度-中度淋巴-單核細胞浸潤。肺功能提示輕度限制性通氣功能障礙，彌散功能正常。胸部CT提示兩下肺胸膜下磨玻璃影及網格影(圖3a)。診斷考慮未分化結締組織病，并給予糖皮質激素以及雷公藤治療。因肺部病變就診于我科，考慮患者亞臨床ILD屬于繼發病變且沒有癥狀，建議治療原發病并且密切隨訪。2014年11月10日因“進行性梗阻感20+d”，患者就診于某腫瘤醫院，診斷為食管鱗形細胞癌Ⅲ級。胸部CT下肺胸膜下網格影更加突出(圖3b)，外科考慮患者長期口服激素和免疫抑制劑，不適合手術。2014年11月17日開始給予調強放療：食管瘤床(PTGV1 62 Gy/28 f)和鎖骨上及縱隔淋巴結(CTV 50 Gy/28 f)。2015年4月15日因“進行性呼吸困難1個月”就診。吸氧10 L/min的血氣分析提示：PO252 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；PCO235 mmHg；胸部CT提示以兩下肺為主的彌漫性磨玻璃影、索條影，與照射野不吻合(圖3c)。給予呼吸機輔助通氣，并以間質性肺炎急性加重處理，后來，患者病情仍加重，家屬放棄治療。

1.4 病例4 患者男，69歲，因“進行性梗阻感1個月”于2015年3月13日就診。既往體健。無特殊職業接觸史，有吸煙史40年，每天約2包。入院后胃鏡確診為中下段食管鱗形細胞癌。術前查體肺底可聞及捻發音。術前胸部CT提示兩下肺胸膜下間隔旁肺氣腫以及蜂窩肺改變(圖4a、4b)。肺功能提示FVC占預計值的65%；FEV1/FVC占預計值的109%；TLC占預計值的141%；RV/TLC占預計值的165%。提示阻塞性肺氣腫和亞臨床間質性肺炎存在。術后第四天出現進行性呼吸困難，無發熱、咳嗽、咳痰等癥狀。吸氧5 L/min，指脈氧可維持在90%。血常規白細胞正常，中性粒細胞75%，B型尿鈉肽等正常。復查胸部CT(圖4c)：右側胸腔胃，兩側胸腔積液，下肺野受壓顯示不清，兩肺彌漫性磨玻璃影。考慮ILD急性加重，給予糖皮質激素、對癥及支持治療后漸緩解出院。

圖3 病例3胸部CT

圖4 病例4胸部CT

2 討 論

以“亞臨床間質性肺疾病”、“亞臨床間質性肺炎”為檢索詞通過萬方數據庫及中國知網檢索中文文獻，時間截至2015年10月，未見相關報道。以“subclinical interstitial lung disease”為檢索詞通過PubMed數據庫進行檢索，檢索時間截至2015年10月，共檢索到亞臨床ILD相關文獻18篇，其中有個案報道2篇，論著性文章8篇。主要集中在危險因素及加重因素兩方面。

亞臨床ILD是隨著HRCT的普及逐漸被人們認識的疾病。由于目前尚無大規模流行病學研究，其患病率不清楚，僅在吸煙、結締組織病(CTD)、家族性肺纖維化(FIP)人群以及外科術后的患者中有所報道，其中吸煙者患病率相對較低，在3%～8%，其他波動于11%～57%之間[2]。亞臨床ILD的危險因素主要有年齡、吸煙、CTD以及FIP。關于年齡，Copley等[12]及Washko等[13]的研究發現年齡大者其肺部間質性改變更為明顯，提示年齡與亞臨床ILD的發生、發展有一定的關系。無癥狀性吸煙者HRCT上的肺間質性改變比不吸煙者更常見[5]；正在吸煙者影像學較不吸煙者或已經戒煙者嚴重，部分戒煙者影像學未再進展[14]，提示吸煙有促使ILD惡化趨勢。

亞臨床ILD的發生與吸煙量的多少以及是否正在吸煙有關[13]。CTD是繼發性ILD的重要病因，包括類風濕關節炎[15]、硬皮病[16]、干燥綜合征[17]等，其肺部間質性改變的發病率均較高。在FIP的家族成員中，罹患亞臨床ILD者8%～22%[18-19]，并且比IPF的平均年齡小20余歲。在這些危險因素中，多數又相互影響與交叉。如在FIP人群中[18]，亞臨床ILD患者的吸煙比例明顯高于正常個體，并且吸煙是促使這類患者進展為IPF因素。我們報道的這4例患者年齡均大于50歲，1例為重度吸煙患者，2例為CTD患者。

亞臨床ILD無明顯特異性癥狀。捻發音是ILD的特征性體征[20-21]，而在亞臨床ILD中是否存在捻發音目前亦并不是很明確,但對于高危人群，捻發音的出現則有助于亞臨床ILD的診斷[22]。病例2、3均有CTD，診斷時其肺部也均可聽到捻發音。實驗室檢查對于診斷亞臨床ILD的價值不大。近年來一些新的血清學指標及基因異常的檢測顯示出了一定的價值。如血清MMP7(基質金屬蛋白酶7)[23]，表面蛋白A、D (SP-A，SP-D)、KL-6[14]的升高與亞臨床ILD相關。端粒酶基因的突變、SFTPC的突變可能與FIP有關[24-25]。因此對于高危人群進行相關分子或基因檢測可能有助于亞臨床ILD發現。

亞臨床ILD患者的肺功能改變，在不同人群中其表現不盡相同。在對吸煙者的研究中，有亞臨床ILD者其肺功能主要表現為肺總量的降低及限制性通氣功能障礙，而出現阻塞性通氣功能障礙的較少[13]。在FIP的相關研究中，未發現有限制性通氣功能障礙的證據[18]。而在CTD中，單純RA患者與有亞臨床ILD者的肺通氣功能無明顯差異，但彌散量卻明顯下降，且肺泡-動脈血氧分壓差明顯增高[15]。而在上述兩類患者中吸煙者的彌散下降更為明顯。本次報道的4例患者，病例1表現為彌散障礙，病例2病初未行肺功能檢查，有癥狀后表現為限制性通氣功能障礙，彌散功能障礙；病例3表現為限制性通氣功能障礙，而彌散正常。病例4表現為混合型通氣功能障礙，彌散功能因未檢測而不詳。

HRCT是發現并確診亞臨床ILD的重要手段。Lederer等[26]將亞臨床ILD的CT定義為肺野內高衰減區域(HAAs)的CT值界于-600 HU～-250 HU之間者。亞臨床ILD的最常見的影像學表現為磨玻璃樣陰影、網格影、彌漫性小葉中央型結節、蜂窩、牽拉性支氣管擴張、非肺氣腫樣的囊腔[2]。亞臨床ILD不同類型的影像學表現與預后的關系目前研究較少。Tsushima等[14]發現最常見的影像學異常為小葉間隔增厚，而不同的影像學表現中，除了小葉間隔增厚者，其他類型的改變隨著時間的推移其病灶均有所增加。本研究中病例1胸部HRCT為緩慢進展，而病例2則在1年內明顯進展。

亞臨床ILD如何治療目前還缺少研究。但有研究發現，術前發現合并ILD的患者，圍手術期提前預處理有可能預防亞臨床ILD患者術后出現急性加重[27-28]。關于亞臨床ILD患者的預后和轉歸目前還不十分清楚。多數認為隨著時間推移，大部分可保持長期穩定，但部分患者可因不同的影響因素在短期內出現急性加重，目前研究較多的導致急性加重的因素集中在胸部外科手術[6-7]和放射治療[8-10]，并認為組織病理學提示ILD是術后發生呼吸窘迫的唯一預測因素[7]。肺部放療也可誘發亞臨床ILD急性加重。Launay等[16]對胸部腫瘤的患者行立體定位放療(SBRT)治療后發生放射性肺炎(RP)研究認為亞臨床ILD是2～5級RP危險因素，并與5級RP的發生相關。而對于有CTD的患者比如RA，則可能緩慢進展[15]，并成為這類患者死亡的高危因素[29]。亦有因成分輸血導致亞臨床ILD急性加重的報道[11]。本研究中病例1無明確的基礎疾病，病情基本保持穩定，病例2有干燥綜合征，在1年之內逐漸進展為較典型的ILD，病例3為繼發于未分化結締組織病的亞臨床ILD，因食管癌放療誘發的急性加重并死亡，病例4則屬于手術誘發加重治療后好轉。

綜上所述，亞臨床ILD臨床上易被忽略，其診斷主要依靠HRCT。HRCT上有上述表現而無明顯咳嗽、咳痰、胸悶、氣喘癥狀者，均需警惕該疾病的發生。特別對于有危險因素的亞臨床ILD患者，需密切隨訪，預防急性加重的發生，對于患者的預后有重大意義。

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1003—6350（2016）22—3772—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.22.057

2016-04-18)

苗立云。E-mail：liyunmiao462@163.com