非酒精性脂肪性肝炎相關肝細胞癌研究進展

徐燕華 歐強

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非酒精性脂肪性肝炎相關肝細胞癌研究進展

徐燕華 歐強

隨著肥胖和糖尿病(DM)的增加，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的發病率也逐漸升高。NAFLD疾病譜主要包括單純性非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化及肝細胞癌。目前，NAFLD被認為是世界范圍內引起肝病的第一位病因[1]。單純性非酒精性脂肪肝通常病情穩定，預后良好，但仍有高達25%NAFLD患者會進展為NASH。有相關證據表明，NASH與肝細胞癌(HCC)之間關系密切[2.3]。

一、NASH和HCC的關系

乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、酒精性肝病及其他慢性肝臟疾病是以往HCC的主要潛在病因[4]。目前NAFLD正隨著肥胖、糖尿病和代謝綜合征發病率增加而增多，并成為慢性肝病的主要病因。數據表明，美國肥胖和糖尿病人群中有2/3患有NAFLD[5]，2%～5%的人患者NASH，20%的NASH患者會發展為肝硬化[6]。Ascha等[7]對510例肝硬化患者進行了長達3.2年的隨訪，發現NASH相關性肝硬化肝癌發生率為2.6%，而丙肝相關肝硬化肝癌發生率為4%。研究表明，NASH相關性肝硬化患者發展為肝癌的風險與丙肝后肝硬化患者相似。雖然肝硬化是引起肝癌的主要原因之一，但有研究發現NAFLD可以越過肝硬化階段直接發展為肝細胞癌[8]。

二、NASH相關HCC的危險因素

(一)NASH及其肝硬化 研究顯示，發達國家中50%的原發性肝癌是由HCV感染所致，15%～50%是由原因不明的肝硬化導致[4.9]。有證據表明這些原因不明的肝硬化可能是NASH相關性肝硬化[9.10]。依據如下： NASH相關性HCC患者行肝移植術后發生糖尿病和肥胖幾率較高[11]。原因不明的肝硬化患者也有較高的幾率發生肥胖和糖尿病等。 原因不明的肝硬化患者行肝移植術后2年有25.4%的患者發生了NAFLD，15.7%的患者發生了NASH[12]。

肝硬化是肝癌發展的一個主要危險因素。Yasui等[13]在日本的一項多中心回顧性研究中對19例經組織學證實從NASH進展至HCC的患者進行了長達3.8年的隨訪，將其診斷NASH和HCC時的肝臟組織進行比較，其中86%脂肪變性的程度沒有變化，但HCC階段肝纖維化程度明顯進展。由此推測肝纖維化是NASH進展到HCC的一個顯著的危險因素。最近有研究指出，高達50%的NASH相關HCC沒有肝硬化基礎[14,15]。病理研究證實54%的單純性脂肪肝和15%NASH發生HCC時沒有任何肝硬化[16]。在另一項回顧性研究中發現，只有53%的NASH相關性HCC患者中發現肝硬化，遠小于其他原因引起的肝癌中肝硬化的比例(90%)[17]。因此，NASH很可能是HCC一個獨立的危險因素。

(二)代謝綜合征 NAFLD是代謝綜合征累及肝臟的病理表現。NAFLD繼發肝癌的患者通常合并兩種或兩種以上的代謝性疾病，最常見的是胰島素抵抗(IR)。一組納入54例NAFLD相關HCC的回顧性分析發現，患者合并糖尿病、高血壓和高脂血癥分別有59%、44%和26%，75%存在肝硬化[18]。NAFLD患者并存代謝紊亂的組分越多，其并發NASH和肝硬化的可能性越大，亦可增加糖尿病和心血管疾病的發病率。因此，對NAFLD的患者需評估胰島素抵抗及糖脂代謝狀況。

(三)肥胖 肥胖不僅是肝癌發生的獨立危險因素，也是許多其他惡性腫瘤發生的重要危險因素。Calle等[19]對90萬美國人隨訪16年的隊列研究發現，體重指數(BMI)≥35 kg/m2的男性和女性的肝癌發生率是BMI正常BMI的4.52倍和1.68倍。一項包括7個隊列研究的Meta分析發現，相對于正常BMI，超重和肥胖的患者HCC發生的風險分別增加了17%和89%。來自美國、丹麥和韓國等[20]的研究發現，肥胖使肝癌的發生率增加了1.5～4倍，肥胖程度越重，患者HCC的風險越高。Ohki等[21]發現，NASH相關HCC的患者行手術及射頻消融治療后，高內臟脂肪面積(男性> 130 cm2，女性> 90 cm2)的患者肝癌復發率為75%，而低內臟脂肪面積的患者肝癌復發率為45%。

肥胖可刺激慢性炎癥反應，瘦素含量顯著升高，瘦素參與NAFLD及NASH的發生與發展，促使機體發生IR及肝脂肪變，也促炎性反應、促血管生成和纖維生成，增加I型前膠原、TGF-β1及肝星狀細胞(HSC)平滑肌肌動蛋白的表達，從而導致肝纖維化的發生發展[22]。NASH患者的血清瘦素水平較高，并與肝纖維化的嚴重程度相關。瘦素還通過低氧誘導因子-1誘導血管內皮生長因子(VEGF)產生新生血管，促進肝纖維化進展為肝硬化，這些都表明瘦素在肝纖維化形成中的重要作用。瘦素參與NASH相關性肝細胞癌作用已有相關的證據，有研究顯示瘦素在肝細胞癌的細胞增殖與抗凋亡的作用是通過JAK激酶-2連接的信號轉導通路上調細胞周期D1的基因與蛋白，下調Bax而達成的[23]。

(四)糖尿病(DM)和胰島素抵抗(IR) 有研究發現2型糖尿病可以增加肝癌的發生率，無論是否合并肝炎病毒感染或肥胖，糖尿病男性和女性發生HCC的風險分別增加了1.4倍和2.26倍，表明糖尿病是HCC的獨立的危險因素[20]。同時也有研究發現，伴有糖尿病的NAFLD患者發展為肝硬化、HCC的概率要明顯高于沒有糖尿病的患者[24]。

高胰島素血癥時胰島素樣生長因子-1(IGF-1)及胰島素受體底物-1(ISR-1)上調，IGF-1通過細胞增殖及細胞凋亡的抑制以刺激肝細胞生長，可明顯激活MAPK通路，增加原癌基因c-fos及c-jun的表達以促癌生成。ISR-1介導細胞因子轉導通路上調，其激活可引起MAPK表達及Wntcatenin信號轉導通路級聯反應。這兩種胰島素介導的因子都參與NASH肝硬化和肝細胞癌生成[25]。糖尿病患者的胰島素抵抗導致游離脂肪酸和促炎性細胞因子釋放增多，包括腫瘤壞死因子(TNF-α)、瘦素、白細胞介素-6(IL-6)，以及氧自由基，這些因子促使肝臟脂肪沉積和炎癥[9,19]。

TNF-α可通過激活核轉錄因子κB(NF-κB)炎癥通路，c-Jun氨基末端激酶(JNK)，mTOR信號通路[26,27]促進腫瘤發生。TNF-α和IL-6可激活STAT3途徑加速肝細胞癌的發展[28]。組織學分析顯示，肝癌組織標本70%染色為磷酸化JNK陽性，提示其在腫瘤發展中的作用[29]。

(五)肝臟鐵沉積 肝臟鐵儲存增加是促進NASH進展為肝癌的重要的危險因素[30]。NAFLD患者體內鐵代謝失調，肝吸收鐵離子增加，可使過量的鐵沉積驅動氧化應激，導致鐵催化氧自由基的產生。這些氧自由基導致肝纖維化、肝硬化和肝癌。Sorrentino等[30]納入51例NASH-肝硬化相關HCC和102例年齡、性別相匹配的NASH-肝硬化非HCC患者，經多因素分析發現，HCC患者肝竇鐵沉積比對照組明顯增加，提示鐵沉積是NASH相關肝硬化患者HCC發生的危險因素。

(六)酒精 Ascha等[7]發現飲酒是引起NASH肝硬化甚至HCC的危險因素之一。即使少量飲酒也可能增加NASH肝硬化進展至HCC的風險。有飲酒史的NASH患者與從不飲酒的NASH患者相比，發生HCC的比率高出3.6倍。

三、診斷及治療

隨著肥胖和代謝綜合征的增多，NASH的發病率呈上升趨勢，與NASH相關的肝硬化、HCC的發生率也隨之升高。NASH相關HCC的危險因素有很多，多種因素間存在相互影響，協同作用。對于伴有肥胖、糖尿病、肝纖維化及肝硬化等有多個危險因素的NASH患者，理論上患HCC的風險更高，應進行嚴密的觀察。

改變生活方式是治療NAFLD的一線措施[31]。通過合理膳食、節制飲酒、增加運動、控制體重、治療糖尿病及脂質代謝等疾病，避免肝毒性藥物等措施，可使早期NAFLD得到改善。因此，加強對NAFLD的監控，減少NASH的發生，對HCC的危險因素進行監測，可能會最大限度地減少肝臟疾病和肝癌的發生。

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(本文編輯：張苗)

200235 上海市第八人民醫院感染科

歐強，Email：ouqiang76@163.com

2016-09-12)