紫杉醇聯合奈達鉑同步調強放療治療術后食管鱗癌的效果和安全性分析

王能超 何志杰 張濤 王曉敏 王麗霞 朱青山 趙一電 周福有

(河南科技大學第四附屬醫院/安陽市腫瘤醫院 放療科 河南 安陽 455000)

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紫杉醇聯合奈達鉑同步調強放療治療術后食管鱗癌的效果和安全性分析

王能超 何志杰 張濤 王曉敏 王麗霞 朱青山 趙一電 周福有

(河南科技大學第四附屬醫院/安陽市腫瘤醫院 放療科 河南 安陽 455000)

目的 探討紫杉醇聯合奈達鉑同步調強放療治療術后食管鱗癌的效果和安全性。方法 選取2009年10月至2013年10月河南科技大學第四附屬醫院收治的根治術后行放療聯合化療治療的61例患者，術后病理為Ⅱ～Ⅲ期，放療劑量為50.4 Gy/28F，5次/周，同期給予紫杉醇聯合奈達鉑化療2個周期。不良反應評價采用CTCAE4.0標準，采用kaplan-meier法計算生存率及局部控制率。結果 患者中位生存時間為44.2個月，1、3、5年生存率分別為91%、57%、38%，總復發率為44%。29例(47%)患者發生Ⅲ級放化療毒副反應，主要為白細胞減少、血小板減少、放射性食管炎和嘔吐。結論 IMRT同步紫杉醇加奈達鉑化療治療Ⅱ～Ⅲ期食管癌術后患者，可降低局部復發率和遠處轉移率，提高局部控制率和生存率，不良反應可耐受。

食管鱗癌；紫杉醇；奈達鉑；調強放療

食管癌是常見的惡性腫瘤之一，居世界癌癥死因第7位[1]。在我國，食管癌尤為高發，發病率和死亡率分別排在第5位和第4位[2]。目前，食管癌初始治療仍以手術為主，但術后療效并不理想，失敗主要原因是局部復發和遠處轉移[3]。為改善術后局部控制率，術后放化療逐漸作為一種輔助治療手段應用于中晚期食管癌患者，但其能否降低復發從而進一步提高生存率尚無定論[4-5]。本研究旨在探討食管癌術后適形調強放療(IMRT)同步聯合紫杉醇+奈達鉑每周化療方案的安全性和療效，現分析結果如下。

1 資料和方法

1.1 入選標準 ①年齡40～70歲；②ECOG評分0～2分；③無嚴重的心肝腎基礎疾病，血細胞計數及肝腎功能檢查均正常；④術后病理診斷為食管鱗癌，分期T3～T4期或N+期，病理提示食管組織上下切緣陰性，R0切除(顯微鏡下達到完全切除)；⑤術后4～6周內胸部CT，頸、腹部彩超等臨床證據提示無局部或遠處復發；⑥術前未接受放療或化療；⑦對治療方案均知情同意。

1.2 一般資料 2009年10月至2013年10月河南科技大學第四附屬醫院收治的食管鱗癌患者共入組61例。其中男47例，女14例；年齡<60歲者38例，≥60歲者23例；腫瘤部位位于胸上段者5例，位于胸中段者21例，位于胸下段者35例；高分化13例，中分化39例，低分化9例；TNM分期ⅡA期2例，ⅡB期11例，ⅢA期20例，ⅢB期11例，ⅢC期17例；ECOG評分0分30例，1分27例，2分4例。

1.3 治療方法

1.3.1 放療 根治術后4～6周內開始IMRT。臨床靶區(CTV)包括瘤床+高危淋巴引流區：胸上段上界為環甲膜，下界為隆突下2～3 cm，包括1、2、3p、4、7區；胸中段的上界為胸1椎體上緣，下界為瘤床下2～3 cm，包括下頸、鎖骨上區，縱隔1、2、3p、4、7、部分8區；胸下段的上界為胸1椎體上緣，下界為胃左區，包括縱隔1、2、3p、4、7、8區，賁門旁、胃左動脈旁淋巴引流區。CTV三維外放0.5 cm形成PTV。勾畫的OAR包括脊髓、雙肺、胸胃、心臟。處方劑量為95% PTV 50.4 Gy，1.8 Gy/次，5次/周，5～6周完成。OAR劑量限制脊髓Dmax≤45 Gy，雙肺V20≤28%，心臟V30≤40%，心臟V40≤30%，胸胃V40<50%。

1.3.2 化療 同步化療方案：奈達鉑80 mg/m2，d1；紫杉醇135 mg/m2，d1。化療從放療當天開始，3周為1個療程。第2個療程的劑量根據毒副反應情況做相應調整。如果在第1個療程化療中患者發生Ⅲ級/Ⅳ級急性血液性毒副反應，第2個療程將紫杉醇劑量減少20%。化療過程中給予止吐、營養支持等治療。

1.4 治療方法 隨訪和不良反應評定 治療后1 a內每3個月復查1次，2～5 a內每6個月復查1次，其后每年復查1次。記錄首次局部區域復發和首次遠處轉移時間和部位。急性和晚期放化療不良反應按照CTCAE 4.0和RTOG標準進行評價。

1.5 統計學處理 總生存時間定義為從手術至任何原因死亡、末次隨訪；無病生存時間定義為從手術至腫瘤首次復發、死亡或末次隨訪。采用SPSS 19.0軟件包，用Kaplan-Meier法計算生存期、無病生存期及局部控制率。

2 結果

2.1 治療計劃完成情況 59例(97%)患者完成50 Gy放療計劃；2例出現3級放射性食管炎，不能耐受，僅接受40 Gy放療。47例(77%)患者完成2個療程足量化療；5例(8%)因自覺一般情況差，拒絕第2個療程化療；9例(15%)患者因3級急性化療毒副反應(5例3級白細胞減少，2例3級血小板降低，2例3級嘔吐)在第2個療程化療時紫杉醇減量20%。

2.2 放化療不良反應 患者療程中未出現≥4級不良反應，28例(46%)患者發生3級毒性反應，其中白細胞下降16例(26%)、放射性食管炎8例(13%)、惡心嘔吐4例(7%)。有3例(5%)發生食管狹窄，胃鏡下行食管擴張治療后恢復正常飲食。

2.3 生存情況 所有患者均隨訪至2015年1月，中位隨訪時間為47.5個月(6.2～72.4個月)。1、3、5年總生存率分別為91%、57%、38%，中位生存時間為39.2個月，中位無病生存期為41.6個月。1、3、5年局部控制率分別為81%、55%、35%。

2.4 復發和轉移情況 27例(44%)出現疾病進展，包括單純局部復發7例(11%)，單純遠處轉移16(26%)例，同時出現局部復發和遠處轉移4例(7%)。

3 討論

局部晚期食管癌根治術后療效不佳，單純術后放療或者化療，對改善生存率的價值仍不明確[5]。為進一步提高食管癌術后局部控制率和生存率，同步放化療成為術后治療的研究熱點。肖澤芬等[6]對前瞻性Ⅲ期隨機研究進行亞組分析顯示，對于Ⅲ期和淋巴結陽性患者，術后放療可以提高生存率。但在前瞻性研究中，術后放療均未提高生存率[7]。因此，在NCCN指南中，食管鱗癌術后放療僅限于非根治性手術患者。

食管癌常用化療方案為順鉑+氟尿嘧啶，但在術后放化同步治療中，因胃腸道副反應較重，常導致患者不易耐受。研究表明，奈達鉑在食管癌化療中的有效率達51.7%，同時胃腸道毒性和腎毒性也比順鉑低[8]。本研究結果顯示，食管癌術后接受同步放化療1、3、5年生存率分別為91%、57%、38%，中位生存期為39.2個月，略高于前述相關報道，提示食管癌術后同步放化療中選擇紫杉醇聯合奈達鉑化療方案，有提高食管癌患者生存獲益的趨勢。

本研究中患者對不良反應可耐受，2級血液急性毒性反應相對常見，3級急性毒副反應主要表現為白細胞減少、放射性食管炎和惡心嘔吐，均可控制，無4級不良反應和治療相關死亡發生。97%的患者完成了全部放療計劃，77%的患者完成了兩個周期的足量化療。術后放療技術從傳統的二維放療發展到IMRT，在提高局部劑量同時，更好地保護正常組織的受量。放療靶區的縮小和總劑量的減少也得益于對既往失敗模式的深入認識和照射范圍的不斷優化，是降低術后放療毒副作用的重要因素。治療計劃完成度較滿意，提示術后同步放化療治療食管癌模式具有可行性。

綜上所述，術后常規劑量的紫杉醇聯合鉑類化療與放療同步治療Ⅱ～Ⅲ期食管癌具有可行性，毒副反應耐受性好，可以作為食管癌綜合治療的較好選擇。但由于隨訪時間和例數的限制，遠期療效需要進一步的臨床試驗探討證實。

[1] Torre L A,Bray F,Siegel R L,et al.Global cancer statistics, 2012[J]. CA Cancer J Clin,2015,65(2):87-108.

[2] Chen W,Zheng R,Zeng H,et al.Annual report on status of cancer in China, 2011[J].Chin J Cancer Res,2015,27(1):2-12.

[3] Zhao J,Peng J.Evaluation of reconstruction technique after esophagectomy for esophageal cancer[J].Zhonghua Wei Chang Wai Ke Za Zhi,2014,17(5):435-437.

[4] 楊俊梅,艾斯克爾·吐拉洪,張建清,等.中晚期食管癌TP聯合同步或序貫放療的臨床對照研究[J].中華腫瘤防治雜志,2013,20(18):1429-1432.

[5] Hsu F M,Lee Y C,Lee J M,et al.Association of clinical and dosimetric factors with postoperative pulmonary complications in esophageal cancer patients receiving intensity-modulated radiation therapy and concurrent chemotherapy followed by thoracic esophagectomy[J].Ann Surg Oncol,2009,16(6):1669-1677.

[6] 楊勁松,章文成,肖澤芬,等.術后輔助3DRT改善pT3N0M0期食管癌患者長期生存[J].中華放射腫瘤學雜志,2015,24(2):101-105.

[7] Martin J T,Worni M,Zwischenberger J B,et al.The role of radiation therapy in resected T2 N0 esophageal cancer: a population-based analysis[J].Ann Thorac Surg,2013,95(2):453-458.

[8] 田大龍,喻志沖,李華,等.奈達鉑與順鉑同步放化療治療中晚期食管癌的臨床觀察[J].中國腫瘤臨床,2007,34(12):696-699.

趙一電，E-mail：shine828@126.com。

R 735.1

10.3969/j.issn.1004-437X.2016.10.019

2016-03-02)