血小板檢驗在肝硬化中的研究進展

張玉 綜述 劉琦 審校

(貴州醫科大學附屬醫院消化內科，貴州 貴陽 550004)

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血小板檢驗在肝硬化中的研究進展

張玉 綜述 劉琦△審校

(貴州醫科大學附屬醫院消化內科，貴州 貴陽 550004)

血小板; 肝硬化

一般情況下血小板呈雙凸盤狀，無細胞核，直徑約2～3 μm。血小板是從骨髓成熟的巨核細胞胞質脫落下來具有生物活性的小塊胞質，有助于維持血管管壁的完整性，在凝血過程中起著舉足輕重的作用。主要通過黏附、釋放、聚集、收縮、吸附等完成凝血過程。正常人血液中血小板數量為(100～300)×109/L，外周血細胞計數是確定血小板減少癥及其嚴重性的關鍵性檢查，而血小板減少癥則是指血液中血小板單位細胞數減少或缺乏的癥狀。近年來關于肝硬化研究的不斷深入，對肝硬化所致血小板減少有了一定的新認識，故本文旨在研究近期肝硬化所致血小板減少相關性分析。鑒于目前肝硬化患者血小板減少機制仍不明確及在臨床應用中未具體闡明，本文著重從血小板的機制及臨床中的應用談起，結合其在肝硬化治療中的應用進展，意在說明血小板在肝硬化研究中的重要性和進一步研究的必要性，以及對其將來在臨床中應用的展望。

1 肝硬化所致血小板減少機制

1.1 以往極大部分人傾向于肝硬化后門脈高壓所致脾功能亢進，血小板在脾臟中異常破壞所致血小板減少。因從原始巨核細胞到釋放血小板入血，除進入血液中血小板在外周血液中運行外，約1/3貯存在脾臟中。肝硬化門脈高壓致脾臟淤血腫大，脾腫大時脾血池容積擴大，脾內紅細胞池、白細胞池和血小板池占循環內相應血細胞總量的比例較正常脾增加5.5～20倍，其中尤以血小板池增加最為顯著[1]，從而導致血液循環中血小板減少，臨床上常以脾切除以治療血小板減少。已有研究指出脾亢是肝硬化門脈高壓的主要并發癥，主要導致血小板減少，脾切除術可減少血小板的破壞，脾主動脈栓塞可以明顯升高白細胞及血小板計數，同時使脾臟的體積增大速度變慢,其結果顯示血小板計數從術前由36.5 (8.3) × 109/L增加為術后第1年的148 (11.6)× 109/L、第2年的140 (11.1) × 109/L、第3年的134 (8.6) × 109/L(P< 0.01)[2]。同時也有研究[3]認同脾切除后血小板數量增加明顯，持續時間較長，達到治療血小板減少的目的。

1.2 另有不少學者認為肝硬化患者血小板生成素(TPO)減少，血小板生成障礙是導致血小板減少的關鍵因素。血小板生成素主要刺激造血干細胞向巨核系祖細胞分化，并特異地促進巨核細胞的增殖、分化、以及巨核細胞在成熟與釋放血小板，從而導致周圍血中血小板的數量增加，因此認為TPO是調節血小板生成的重要因素。血小板生成素是血小板受體的配體,主要由肝細胞合成,促進骨髓巨核細胞的發育成熟與血小板的生成[4]。肝臟疾病時,肝細胞變性壞死,隨著病情加重,肝細胞結節再生和纖維結締組織增生,致使肝內循環系統受破壞,影響細胞與血流之間的物質交換,反饋性引起肝臟分泌TPO增多,而高動力循環狀態又將影響腎臟的血流供應,造成腎小管近端缺血缺氧,也會使TPO 分泌增加,從而使血清TPO 濃度升高[5]。但對于此說法國內外仍有爭議，關于肝硬化代償期時TPO水平的升高，肝硬化失代償期時TPO水平的降低或不可測的此類說法僅證明肝硬化時TPO濃度變化情況,未闡明血小板與TPO之間關系，僅對病情發展有一定幫助，并不足以證明TPO是導致血小板減少的主要因素。于是另有研究[6]通過比較33例肝硬化患者行部分脾栓塞及肝移植前后的TPO濃度、血小板計數、脾臟大小、門脈高壓及肝功能等變化，得出肝硬化患者TPO相比正常明顯降低，當行部分脾栓塞及肝移植后TPO呈顯著升高，認為肝硬化所致血小板減少不僅歸因于脾功能亢進所致血小板的破壞，同樣也是由血小板在脾臟中異常聚集引起TPO退化的增加和TPO在肝臟中合成下降所致。TPO在肝硬化血小板減少的機制仍有待進一步研究。

1.3 還有一部分學者則認為肝炎病毒抑制骨髓引起血小板的形成受阻也是血小板在肝硬化中減少的原因之一。有研究[7]通過對乙肝肝硬化患者血中血小板α顆粒膜蛋白(GMP140)、血小板表面相關抗體(PA，Ig G、A、M)、血小板數(PLT)、血小板平均容積(MPV)、纖維連接蛋白(FN)進行含量測定，結果顯示，在乙肝肝硬化血中GMP140明顯減少，與急、慢性乙肝比較P<0.001(t=5.6～6.6)與FN值變化相似。PA Ig含量越高PLT相對越低，MPV值相對增大。認為可能乙肝患者的骨髓被乙肝病毒HBV侵襲或免疫損害導致血小板制造減少，引發代償性MPV增大等一系列血小板功能的改變。且平均血小板體積(MPV)和紅細胞分布寬度(RDW)值被認為是乙肝肝纖維化的獨立的預測因素，但預測其嚴重程度還有待進一步確定[8]。但此類研究僅針對病毒性肝炎所致肝硬化的血小板減少的研究，并不能代表所有類型肝硬化的發生機制。

1.4 除上述原因外，另有研究[9]認為慢性肝病患者血小板的生成能力無障礙，造成PLT絕對值下降主要是外周血小板破壞過多，主要原因是體內所產生的抗血小板自身抗體與血小板抗原相結合而導致血小板迅速從循環系統中減少。自身抗體針對血小板表面抗原，通過脾臟和肝臟網狀內皮系統引發血小板破壞從而加速血小板的清除[10]。亦或肝硬化致肝功能受損，清除血液毒素能力下降，血液毒素增多，破壞血小板正常功能及血小板凝集作用，血小板數量減少[11]。還有研究認為循環免疫復合物沉積于血小板表面引起血小板自身溶解，血小板生成也會減少[12]。

關于肝硬化血小板減少的機制尚未明確仍存在爭議，有待進一步研究，且引起肝硬化原因眾多，病因不同所致血小板減少機制是否不同；且肝硬化所致血小板減少是其中一種機制占主導作用還是共同作用因素起作用，抑或其他因素作用；因此進一步研究仍有一定必要性。

2 血小板檢驗在肝硬化患者臨床中的應用

出血是肝硬化最常見的并發癥和導致死亡的主要原因。隨著病程進展，肝硬化程度加重，肝硬化出血傾向隨之而來，如牙齦出血，鼻腔出血，皮膚摩擦處淤點等，其中血小板減少所致凝血功能異常是其常見原因之一，故關于血小板在臨床中的研究，能否有效預測肝硬化患者出血的發生，指導治療及其預后仍具有著深遠的臨床意義，經大量研究證明血小板參數指標對于肝硬化早期診斷、肝硬化并發癥的預測及疾病發展有著重要指導意義。Sambit等[13]認為非侵入性指標血小板計數、脾臟大小對丙型病毒性肝炎所致肝硬化的食管靜脈曲張預測有一定的作用，可以減少內鏡治療的負擔，但對酒精性肝硬化所致靜脈曲張的作用不明顯。而謝冬英等[14]則進一步補充增加了乙肝肝硬化患者，認為乙肝肝硬化患者存在血小板計數(<70×109/L)、血小板數/脾大小之比(< 1.0)及白蛋白水平(<35 g/L)時，有中、重度食管靜脈曲張。同時張賜敏等[15]贊同以上觀點，認為血小板指標對于肝硬化合并靜脈曲張患者出血有一定提示作用。文獻[16]認為天冬氨酸轉氨酶(AST)與血小板(PLT)比值(APRI)對肝硬化的陽性預測比對人類免疫缺陷病毒(HIV)或者 HCV感染的患者的預測更為準確。平均血小板體積(MPV)可以準確的預測肝硬化自發性腹膜炎(AFI)[17]。國內外多數研究也表明肝硬化食管靜脈曲張與血小板有一定相關性，血小板的觀察對疾病發展有一定了解，如果動態監測血小板指標，能及時預測出血傾向，則可以減少侵襲性操作的必要性。同時Berzigotti等[18]通過研究證實，聯合肝臟彈性值、脾臟大小、血小板計數3項無創性檢查可提高代償性肝硬化患者門脈高壓診斷的準確性。隨著對肝硬化病情了解的發展，對實驗室血小板參數也有了一定新的認識。血小板計數(PLT)、平均血小板體積(MPV)、血小板壓積(PCT)、血小板分布寬度(PDW)檢測等為血小板常見參數檢測指標。吳龍奇等[19]認為血小板參數指標可以作為肝功能損害程度的評估指標。同樣楊繼紅[20]認為肝硬化血小板參數可以早期發現失代償性肝硬化出血傾向。隨著肝功能障礙及血小板減少越來越明顯，越易發生自發性出血及出血難以凝固現象[21]。國內對于血小板參數的研究較多，均認同上述所指血小板4項對肝硬化臨床治療，用藥調整及方案的設定有一定的幫助。 劉海周等[22]還發現肝硬化失代償期患者在發生自發性腹膜炎時血小板計數明顯下降，腹膜炎治愈后血小板計數回升，由此認為血小板計數可作為肝硬化患者自發性腹膜炎的診斷參考標準。除血小板相關參數對肝硬化的診療有幫助外，王波等[23]認為血小板黏附試驗(PAdT)和血小板聚集試驗(PAgT)>在肝硬化患者診治中具有一定的臨床價值，可用于判斷患者的肝臟功能情況，為臨床提供依據。

血小板指標在肝硬化患者臨床中重要性可見一斑，及時掌握肝硬化患者血小板指標在病情判斷，方案調整上都有一影響。此方面研究雖多，但是血小板僅能作為輔助診斷指標之一，對其確定的肝功能損害程度及出血時血小板閾值仍未達成一致意見，還可進一步明確研究。

3 血小板在臨床治療中的應用

傳統的血小板減少的治療主要是輸注血小板，血小板輸入又分為治療性輸入及預防性輸入，內科血小板輸入指征為血小板>50×109/L一般不考慮輸血小板，血小板計數(10～50)×109/L根據臨床出血情況考慮輸入血小板，由此可見血小板計數是臨床輸入血小板的重要指征，但臨床血小板輸入應根據臨床情況進行調節。血小板輸入對于肝硬化出血或有出血傾向的患者，有著重要的作用，但也有一定的風險及不良反應，對于肝硬化患者血小板輸入時如發生發熱、感染、脾亢等可致血小板輸入無效，因此血小板輸入應有嚴謹的態度。至今對于血小板輸入在肝硬化患者血小板減低預防出血時血小板計數沒有明確的臨界指標。吳彩萍等[24]認為肝硬化所致消化道出血止血難度較大，治療上給予血小板輸入可有明顯療效。但是Tripodi等[25]認為肝硬化患者輸入一個單位的血小板，血小板計數只有少量的升高，且要生成與健康人一樣多的凝血酶，血小板計數至少要達到100×109/L。臨床上更多血小板輸入的治療主要應用于肝硬化患者手術前預防性輸入，以防術中大量出血。常進軍等[26]研究得出圍手術期的肝硬化門脈高壓患者在血小板預防性輸入時應嚴格把握指征，一般肝功能損害嚴重者(Child-pugh B、C級)可考慮術前預防性輸入血小板，不僅可以減少術中出血滲血，術后出血滲血概率也有所降低。袁亞君等[27]進一步得出了肝硬化患者在圍手術期血小板輸入的嚴格指征，認為血小板計數低于30×109/L，脾切除斷流術前應預防性輸入血小板，有助于減少術中出血及術后升高血小板值，但對于血小板計數值在(30～50)×109/L之間的患者行脾切除斷流術前預防性輸入血小板則無明顯效果，可根據患者情況自行考慮是否輸入，血小板計數>50×109/L一般不考慮術前輸血小板。

傳統的血小板輸注在臨床中無一定的閾值，數量的多少僅取決于目的及用途。關于此方面的研究還可更進一步。

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