頭孢曲松鈉結晶工藝研究進展探析

石剛

哈藥集團制藥總廠 150000

頭孢曲松鈉結晶工藝研究進展探析

石剛

哈藥集團制藥總廠 150000

頭孢曲松鈉作為頭孢菌素類抗生素的一種，在抗菌藥物里面扮演著重要的角色。對此，本文主要對頭孢曲松鈉的基本現狀進行分析，并對其制備工藝及其不同環境下對產品帶來影響的現象進行研究，從而對頭孢曲松鈉結晶工藝研究在未來領域中的發展做出了展望，筆者依據多年經驗提出合理化建議，提供給相關人士，供借鑒。

頭孢曲松鈉；結晶工藝；分析

由于頭孢曲松鈉屬于國家的基本藥物之一，和其他頭孢菌素比較有著較多的優勢，如較好的抗菌效果、較強的穩定性能等，在我國相關領域得到了較多的認可。當前，我國頭孢曲松鈉有著較高的成本，而產品具有的純度、澄清度等有關指標和國外同種類產品之間存在較大的差異性，諸多廠家所生產出來的頭孢曲松鈉已經不能滿足當前藥典的有關標準，而僅僅當作原料進行銷售。其根本原因主要是由于頭孢曲松鈉的生產需要不斷提高，依據這種現象，本文主要著重描寫頭孢曲松鈉的制備工藝，并提出合理化的展望。

1、頭孢曲松鈉的發展現狀

頭孢曲松鈉，又稱頭孢三嗪，化學名稱為(6R,7R)-7-2[(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧亞氨基)乙酞]氨基]-8-氧代-3-[(1,2,5,6-四氫-2-甲基-5,6-二氧代-1,2,4-三嗪-3-基)硫代]甲基]-5-硫代-1氮雜雙環〔4.2.0]辛-2-烯-2-羥酸二鈉鹽三倍半水合物，本品為白色或類白色結晶性粉末，無臭無味，易溶于水，微溶于甲醇，幾乎不溶于乙醚。

頭孢曲松鈉是新型、長效、廣譜的第三代半合成頭孢菌素類抗生素，通過抑制細菌細胞壁的合成而發揮殺菌作用，對絕大數革蘭陰性菌和陽性菌均具有高效抗菌活性，是目前國家批準的22種臨床應用的頭孢類抗生素制劑品種之一。

2、頭孢曲松鈉的制備工藝

由頭孢曲松鈉的結構式可以看出，它是由 7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)母核，硫代三嗪雜環和氨噻肟側鏈酸三部分構成，故該品可以看作是由7-ACA分別與后兩者縮合而得，這也就使得在理論上頭孢曲松鈉有兩條經典合成工藝路線:第一條是以7-ACA為原料，先進行7位氨噬厲雜環N-酞化反應，再進行3位三嗦雜環取代(簡稱“先7位后3位”)；第二條是以7-ACA為原料，先經3位三嗪雜環取代，再進行7位側鏈氨噻肟雜環的N-酞化反應(簡稱“先3位后7位”)。“先7位后3位”的合成路線是一條經典的反應路線，具有簡潔方便的特點，在理論上無懈可擊，但在實際應用中存在許多缺點。該工藝實際上是以頭孢噻肟為原料，即7-ACA先在C-7位與氨噻肟雜環縮合成頭孢噻肟，再在C-3位與三嗪雜環縮合，但由于先上7位側鏈后頭孢的空間位阻增大，使得3位的縮合反應十分困難，常常要借助如三甲基硅碘(Me3SiCH2I)、碘化鉀(KI)之類比較昂貴的催化劑，并且產品質量不易控制、收率低，合成成本較高，僅適合于生產頭孢唆肪的工廠作不合格產品的再生利用，除此之外一般意義不大。因此，“先3位后7位”的合成路線是目前國內外工業化生產的首選工藝，它是以7-ACA為原料，先在C-3位與三嗓雜環縮合成 7-ACT,再在C-7位與氨噻肟乙酸進行酰化。目前C-7位酰化反應主要有酰氯法、活性磷脂法、活性硫脂法等。

3、影響頭孢曲松鈉質量的因素

3.1 溶析結晶溫度

溶析結晶過程是一個復雜的多相傳熱、傳質過程，溫度是控制結晶成核和晶體生長的一個重要因素。溫度升高，成核與晶體生長的速率都會升高，但工業結晶過程一般都會力圖避免初級成核(如加入晶種，引人物理場等)。相關人員在鹽酸大觀霉素溶析結晶研究中也發現溫度升高，產品的粒度增大。有機藥物分子一般是熱敏性的，溫度升高也會加劇頭孢曲松鈉的降解，而且雜質分子也更易結晶析出，致使產品的純度降低。另外。頭孢曲松鈉具有正溶解度。溫度升高一般會導致結晶收率下降。因此，選擇合適的結晶溫度是頭孢曲松鈉結晶工藝優化的一個重要目標之一。

3.2 結晶母液初始濃度

溶析結晶過程中溶析劑加入點處的過飽和度水平很高，容易在瞬間產生大量初級晶核并形成聚集體，進而發生母液包藏現象，影響晶體產品質量(晶形、產品粒度分布、純度等。結晶母液初始濃度越大，溶析劑加入點處的局部過飽和度也就越大，聚集越嚴重。對頭孢曲松鈉溶解度的研究發現，結晶母液初始濃度越小，結晶過程的理論收率越低，相同結晶設備的生產能力也越低。

4、總結

由于結晶屬于科學和學科的結合體，在結晶的過程中所要控制的環節諸多，影響的因素也較為繁瑣，結晶母液里面所含有的粒子粒度、具體的分布情況等都存在不確定性，往往隨著時間而發生變化，和相應的流體力學、固液作用等都息息相關，從而促使結晶過程逐漸成為了諸多固態藥物生產的一大難題。除了對上述材料分析操作因素影響產品品質以外，其他操作的基本要求也應當引起重視。相關人員還對結晶產品的洗滌、干燥環節等方面都會在某種程度上對產品質量帶來影響。

除此之外，相關實驗人員在溶析結晶的時候容易出現聚結的情況，將超聲波等有關設備引進到實驗場地，能夠有效的將晶體所產生的聚結程度加以完善，從而將產品效率加以提升。由于頭孢曲松鈉在合成的過程中有著諸多的步驟，工藝路線比較長，等到結成晶體以后所具有的成本就變得相當繁瑣，這樣就需要采取精制純化的形式帶來一定的困難。因此，影響該物品的產品水平有著諸多的因素，相關研究人員在對創新的生產工藝進行研究的過程中，不但要對分離純化方面所產生的因素進行分析，而且還需要對該藥物在合成影響引起高度重視，為分離精制提供諸多的方便，同時也將產品的水平加以提升。與該藥物熱力學的有關研究進行對比，所產生的結晶研究沒有較大的進展，這在一定程度上約束了該藥物發展的腳步。

5、前景展望

因為藥品拿到臨床應用的過程中所產生的不良反應，除了與藥品本身性質之外，還有可能和藥品中存在的雜質有一定的聯系。相關人員通過對β-內酰胺抗生素所產生的過敏反應進行了研究，通過實驗可知由于抗生素所導致的過敏原因并不是藥物自身引起的，而是和藥物里面所具有的相關雜質存在密切的關系。因此，我國有關藥典中已經對頭孢曲松聚合物所存在的數量有了更明確的標準要求，簡單的說應當大于百分之 0.8。除此之外，藥品中溶劑殘留的問題也在某種程度上受到了社會各界的高度重視。在我國記載的藥典中對統溶劑殘留物中的種類以及設定的要求進行了明確的規定，這就使頭孢曲松鈉的有關企業提出了更高的要求。

6、結語

總而言之，隨著現代分析技術以及現代化設備的飛速發展下，通過不同的方式將結晶過程的基本理論知識以及規律進行了分析，從而促使相關研究人員研究結晶動力學提供了重要的依據，不斷的創新、探索，在未來的發展道路上為工業結晶器的完善以及控制產品效率提供了重要的參考依據，推動我國經濟建設的不斷進步。

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TQ465

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1672-5018（2016）10-097-01