視網膜色素上皮細胞的功能及其抗新生血管作用

張姝雅，孔　瑋，孔　珺

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視網膜色素上皮細胞的功能及其抗新生血管作用

張姝雅1，孔瑋2，孔珺1

Functions of retinal pigment epithelial cell and its roles in anti-angiogenesis

Shu-Ya Zhang1, Wei Kong2, Jun Kong1

Citation:Zhang SY, Kong W, Kong J. Functions of retinal pigment epithelial cell and its roles in anti-angiogenesis.GuojiYankeZazhi(IntEyeSci) 2016;16(2):265-269

摘要

視網膜色素上皮(retinal pigment epithelial，RPE)由一單層排列整齊的六角形細胞所組成，位于視網膜光感受器細胞層和脈絡膜的Bruch’s膜之間，其形態及功能的正常維持對于光感受器細胞至關重要，具有維持選擇性轉運營養和代謝物質、表達分泌多種生長因子、參與視循環、維持血-視網膜屏障和吞噬光感受器細胞脫落的外節盤膜等重要生理功能。RPE細胞所構成的血-視網膜外屏障對于視網膜穩態的維持必不可少，其功能異常與許多眼底新生血管性疾病密切相關。本文對RPE正常結構、分泌生長因子、血-視網膜屏障功能、抗新生血管等方面進行綜述。

關鍵詞：視網膜色素上皮細胞；血-視網膜屏障；新生血管；血管內皮生長因子

引用：張姝雅，孔瑋，孔珺.視網膜色素上皮細胞的功能及其抗新生血管作用.國際眼科雜志2016;16(2):265-269

0 引言

視網膜色素上皮(retinal pigment epithelial，RPE)是由胚胎時期的視杯外層發育而來，位于視網膜神經上皮層和脈絡膜之間，為排列整齊的單層六角形細胞，其特殊的極性排列及極性分泌在維持眼部的正常發育及功能方面發揮重要作用，與部分眼科疾病的發生密切相關[1-3]。RPE細胞主要功能包括眼內離子平衡的維持、吞噬光感受器細胞外節膜盤、表達分泌多種生長因子、參與視循環代謝、維持血-視網膜屏障等功能；其與視網膜光感受器細胞層、Bruch’s膜及脈絡膜毛細血管構成光感受器細胞/視網膜色素上皮/Bruch’s膜/脈絡膜毛細血管復合體,復合體之間的互惠共生關系及其異常與眼底新生血管性疾病的發生發展有著密切的關系[4-5]。本文對近年來關于RPE細胞功能及其抗新生血管方面作用的研究進展進行綜述。

1 RPE細胞的正常結構

RPE細胞層位于視網膜神經上皮層和脈絡膜之間，為排列整齊的單層六角形細胞，黃斑部較厚，周邊部較薄。細胞呈極性排列，分為三部分，即頂部、體部和基底部。在其頂部向光感受器細胞伸出微絨毛，將光感受器細胞的外節包埋于黏多糖間質中。RPE細胞區別于其他上皮細胞的是它的頂端表面并不與非細胞腔相鄰，而是直接毗鄰一層高度分化的感光細胞，即光感受器細胞，使其與光感受器細胞外節的相互作用更加方便直接。基底膜則是為復雜的內折狀結構，使之與脈絡膜的Bruch’s膜緊密連接，維持脈絡膜毛細血管的穩定[6]。脈絡膜毛細血管的完整性對于滿足光感受器細胞高代謝需求是必要的，有助于視網膜和脈絡膜毛細血管之間營養物質、代謝產物及細胞因子的交流。

RPE細胞間連接與調控。在上皮組織中，細胞-細胞間的相互作用由連接復合體調節，位于連接復合體最頂端的就是緊密連接。任何上皮細胞屏障的基礎均為緊密連接[7]。同樣，RPE細胞之間也是通過連接復合體相連構成血-視網膜屏障，即視網膜外屏障。RPE細胞間的連接及其細胞形狀的正常維持對于屏障功能的正常發揮至關重要。而每個RPE細胞的形狀是由細胞骨架維持,細胞骨架是由微絲、微管及相關蛋白質組成的高度復雜細胞質網絡，在維持細胞形狀、定向細胞器的運輸，靶向膜蛋白遷移、細胞黏附等方面發揮至關重要的作用。其中，微絲的結構成分為肌動蛋白[8]。肌動蛋白(actin)是一種主要的骨架蛋白，與肌球蛋白(myosin)共同作用，在細胞分泌、吞噬、移動和分離過程中起重要作用。其在細胞中有兩種存在形式，即單體G-actin和多聚體F-actin。肌動蛋白素(cofilin),一種肌動蛋白結合蛋白，存在于真核生物中，通過與肌動蛋白纖維解聚作用，可使肌動蛋白重復使用，以確保快速的肌動蛋白纖維聚合/解聚，從而改變細胞和細胞外基質之間的黏附，并最終促進細胞遷移和運動，而細胞骨架重構可能與F-actin的重新分布密切相關。細胞骨架的調節是一個多級復雜的過程，目前研究表明，在RPE細胞骨架的調節中起重要作用的調控因子包括Rho GTPases、轉化生長因子β(TGF-β)。Rho GTPases在肌動蛋白細胞骨架的調節中起核心作用[9]。因其具有GTP酶活性，又稱為GTP酶，在細胞信號轉導過程中發揮著“分子開關”的作用，快速轉換于GTP結合的活化狀態和GDP結合的非活化狀態之間，將細胞外信號轉至細胞內，通過一系列信號傳導通路對肌動-肌球蛋白細胞骨架進行調控而影響細胞移動。Rho GTPases的上游信號通路包括多種調控因子，如色素上皮衍生因子(pigment epithelium-derived factor，PEDF)等，其下游信號通路中Rho連接激酶(Rho kinase，ROCK)為重要因子。轉化生長因子β(TGF-β)能夠影響調控細胞骨架重構的Rho GTPases信號通路從而調節RPE的屏障功能。TGF-β存在兩種亞型，即TGF-β1，TGF-β2，其中TGF-β1與此過程密切相關。有研究證實，在人牙周膜細胞中，TGF-β1能夠抑制Rho-GDIa蛋白(GDP分解抑制劑)的表達，從而調節ROCK水平使其磷酸化，使actin磷酸化從而影響細胞增殖及重構[10-11]。在RPE細胞中同樣存在這種信號通路，通過Rho/ROCK通路的一系列調節增加F-actin的重新分布，為細胞間提供更好的連接達到增強RPE屏障的作用。

G蛋白包括Ras、Rab、Rho、Sar/Arf和Ran 5個亞家族。Rho GTPase在調節RPE細胞屏障連接功能方面的作用已得到證實。而G蛋白中Ras超家族的一員-小GTPase Rap 1被證實在調節RPE細胞屏障連接功能方面為一個新的重要調節因子，可能為細胞連接過程中的信號蛋白。小GTPase Rap 1有兩個亞型：Rap 1A和Rap 1B,其中Rap 1A可能與靜態下屏障完整性有關，而Rap 1B則調節動態過程中的連接反應[9]。小GTPase Rap 1調節RPE細胞屏障連接方式與Rho GTPase相似，均影響F-actin從而達調節細胞連接聚合和解聚的作用。相關實驗觀察到Rap 1敲除的RPE細胞使得更多的脈絡膜內皮細胞增殖遷移穿過Bruch’s膜，突破RPE的屏障，使RPE屏障功能瓦解，到達視網膜神經上皮層下形成脈絡膜新生血管，最終導致許多眼底新生血管性疾病的發生，如年齡相關性黃斑變性[12]。所以相關研究表明在某些年齡相關性黃斑變性患者中可以通過選擇性的活化Rap 1的活性增強RPE的屏障功能以達到抑制脈絡膜內皮細胞遷移形成新生血管，例如特定RAP1活化化合物8CPT2ME-cAMP，通過基因治療在RPE細胞中靶向表達活化的Rap 1[9]。可見RPE細胞間連接及其細胞骨架的調控為一個多級復雜的過程，每個環節的正常運作保證了RPE細胞的屏障功能，保持視網膜為相對無新生血管的穩態，任何一個調控因素發生障礙均會導致RPE細胞的功能異常。

2 RPE細胞的極性分泌

RPE細胞的一個最主要功能為在視網膜外層和脈絡膜之間選擇性地傳送營養和代謝物質，將營養物質從脈絡膜傳送至光感受器細胞，然后將代謝終產物、離子和多余的水分反向運輸，所以RPE細胞在維持視網膜穩態方面起到至關重要的作用。RPE細胞的極性結構在其頂面及基底面相互作用上極其重要，這在蛋白質的定向分泌上同樣起到關鍵作用。大量研究已證實RPE細胞分泌相當數量的生長因子、細胞因子及結構相關蛋白，盡管已經證實許多蛋白質的分泌存在頂端或基底面的優勢分泌，然而定向蛋白分泌的重要性通常還是被忽略了。在極性細胞中，蛋白的分泌需要一個多級的復雜的通路來控制以確保蛋白分泌被精確定位并從適當的細胞表面釋放[13]。下面介紹幾種RPE細胞中定向分泌蛋白。

2.1頂部分泌蛋白RPE細胞的頂部分泌多種生長因子、細胞因子及結構相關蛋白，如aBCrystallin、Hyaluronan、MMP-2、PEDF、TGF-β、TIMP-I等[13]。其頂部分泌的蛋白質均與年齡相關性黃斑變性有關，其中色素上皮衍生因子(PEDF)與眼底脈絡膜新生血管發生發展密切相關。PEDF是一類由免疫細胞及其相關細胞產生的調節細胞功能的高活性、多功能蛋白質，具有神經營養、神經保護、抗新生血管、抑制血管通透性等作用，為視網膜維持一個相對無新生血管的環境[14-15]。另一個極其重要的生長因子為TGF-β。如前文所訴，TGF-β存在兩種亞型，即TGF-β1，TGF-β2，其中TGF-β1與在細胞骨架重構方面有重要影響。大量研究表明RPE細胞的增殖與遷移能夠導致增殖性玻璃體視網膜病變(proliferative vitreoretinopathy,PVR)的發生，而TGF-β1與此過程密切相關。在病理狀態下，RPE細胞脫離神經視網膜后能夠進入玻璃體腔，發生上皮間質細胞轉化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)后開始異常增殖。TGF-β1在PVR的病理過程中起重要作用，能夠促進細胞外基質如膠原蛋白的表達，對調控細胞的形態發生、增殖和分化發揮重要作用[16]。研究還表明，TGF可以調節VEGF的表達，從而導致各種眼底新生血管性疾病的發生發展。

2.2基底部分泌蛋白同頂部分泌一樣，RPE細胞的基底部也分泌多種生長因子及結構相關蛋白，如Endothelin I、Cystatin C、FGF 5、VEGF等[13]。其中血管內皮生長因子(VEGF)同樣在脈絡膜新生血管的發生發展中有著至關重要的作用。VEGF能夠促血管內皮細胞分裂從而促進新生血管形成，具有增強血管通透性的功能。大量研究證實RPE細胞為人眼內VEGF最主要也是最初發育的來源。RPE源性VEGF不僅在脈絡膜毛細血管和RPE的發育、維持、正常功能發揮上有著重要作用，同樣也與后兩者的病理過程息息相關[17]。現已知影響VEGF表達的因素很多，如缺氧、機械應力、晚期糖基化終產物、血管加壓素、細胞因子(IL-1，TNF-α)及其他生長因子(如TGF-β2、bFGF、PDGF等)。小眼畸形轉錄因子 (microphthalmia-associated transcription factor，MITF) 被證實參與了RPE 細胞的正常發育分化過程。同樣有研究表明MITF-Tfe家族與RPE中VEGF的表達密切相關，實驗構建了一個靶向負向調控MITF-Tfe表達，結果導致VEGF表達顯著降低50%，很大程度上說明MITF-Tfe家族直接或者間接地調控RPE中VEGF的表達[18]。已知氧化應激能夠導致RPE的功能障礙，以致涉及RPE細胞重要功能的基因表達下調，這其中包括與吞噬功能相關的可溶性Mer受體酪氨酸激酶(soluble Mer receptor tyrosine kinase,sMerTK)，調控全反式視黃醛向11-順式視黃醛轉換的重要基因-RPE65(研究證實RPE65為RPE細胞中的關鍵基因，參與視循環代謝并起到重要作用，其突變可導致Leber氏先天黑曚的發生)[19-22]。有趣的是，在幾個RPE特征性的基因研究過程中發現，在RPE細胞功能障礙的情況下，只有MITF的表達是升高的，功能障礙的RPE細胞會導致光感受器細胞死亡，然而升高的MITF會進一步導致VEGF高表達，促進年齡相關性黃斑變性的發生。

另一個重要的基底部分泌蛋白-堿性成纖維細胞生長因子(basic fibroblastic growth factor,bFGF)已經成為近年來研究的熱點。基于其能夠誘導VEGF的分泌并促進細胞增殖的作用而越來越被人們關注，可能成為抗新生血管治療方面新的突破方向。然而還有一些生長因子、細胞因子及結構相關蛋白的分泌極性尚未被證實，如肝細胞生長因子(hepatocyte growth factor,HGF)、腦源性神經營養因子(brain derived deurotrophic factor,BDNF)、補體H因子(complement factor H,CFH)等[23]。HGF為促血管生成因子，其作用與VEGF平行，同bFGF一樣在調節脈絡膜新生血管方面可能起至關重要作用。

已證實除了以上所述的生長因子外，與炎癥相關的細胞因子也參與脈絡膜新生血管的形成，如白細胞介素-1β(IL-1β)、白細胞介素-12(IL-12)、白細胞介素-10(IL-10)、干擾素γ(INFγ)、腫瘤壞死因子-α(TNFα)等[24]，這些促炎因子并不需要改變細胞側膜間的緊密連接來調節RPE單層細胞，而是通過改變跨膜電阻(transepithelial electrical resistance,TER)來改變其通透性，進而影響改變RPE細胞視網膜屏障功能[25-26]。

3 RPE抗新生血管作用

從RPE細胞吞噬作用方面來說：年齡相關性黃斑變性為脈絡膜新生血管性疾病中最具代表性的一類。年齡相關性黃斑變早期主要改變為大量玻璃膜疣的存在。眾所周知，玻璃膜疣的形成是由于隨著年齡的增長，RPE細胞生理性吞噬視網膜感光細胞外節膜盤的能力退化及代謝不足，致使不能消化的殘余代謝產物-脂褐質(lipofuscin)不斷從RPE細胞內排泄至Bruch’s膜處堆積起來所致。大量的玻璃膜疣不斷形成，進而引起RPE/Bruch’s膜/脈絡膜毛細血管復合體變性，黃斑區和后極部視網膜脈絡膜發生萎縮，嚴重者致使脈絡膜毛細血管通過破損的Bruch’s膜形成脈絡膜新生血管，新生血管的形成將引發一系列病理改變。最新研究發現，N-亞視黃基-N-視黃基-乙醇胺(A2E,N-retinyl-N-retinylidene ethanolamine)為脂褐質中的重要組成成分，與年齡相關性黃斑變性的發生息息相關。A2E對于RPE細胞的存亡來說是一個危險信號，因其能夠通過一系列信號通路降低RPE細胞的吞噬作用，同時降低細胞的生存能力。自吞噬作用是RPE細胞中重要的代謝產物清除機制，對于維持細胞內穩態也至關重要，能夠有效清除細胞內殘余代謝產物。自吞噬作用的降低則導致脂褐質于細胞內大量異常堆積，最終RPE細胞變性死亡。另外，研究還發現A2E與VEGF-A及炎癥細胞因子的表達相關，實驗通過A2E抑制劑抑制其活性后發現炎癥因子包括IL-1β、IL-10等，以及VEGF-A的表達下降[27-28]。所以有可能通過抑制A2E的作用減少炎癥因子和VEGF-A的分泌來增強RPE細胞的自吞噬作用，從而維持有效的細胞內代謝多余廢物清除系統，達到延緩控制年齡相關性黃斑變性疾病的發展進程的作用。這為治療以年齡相關性黃斑變性為代表的一系列脈絡膜新生血管性疾病提供了又一新的理論依據。

從RPE細胞所構成的物理屏障及分泌生長因子來說：正常情況下，RPE細胞能夠有效地抑制脈絡膜新生血管的形成，這是通過其形成的物理屏障及促血管生成因子(如VEGF)與抑制血管生成因子(如PEDF)間動態平衡的建立來完成的，這些因子的極性分泌以及RPE屏障功能維持所得的一個分泌趨化梯度對于阻止脈絡膜新生血管的發展起到至關重要的作用[29-30]。新生血管的形成包括以下幾個步驟:(1)血管外基質的降解;(2)內皮細胞的遷移;(3)內皮細胞的增生;(4)新生血管的成熟。RPE細胞能夠釋放相關蛋白酶抑制因子來抑制血管外基質的降解，從而抑制新生血管的發生[31]。促進血管內皮細胞增生和遷移的因子有：VEGF、成纖維細胞生長因子(FGF)、轉化生長因子α (TGF-α)；抑制血管內皮細胞增生和遷移的因子有：轉化生長因子β、PEDF等。正常情況下刺激內皮生長和抑制內皮生長的因子處于一個動態平衡的狀態，使得內皮細胞處于相對靜止狀態，無新生血管形成，而這一平衡的失調與新生血管的形成密切相關，最常見的誘因有缺氧、炎癥刺激等。有研究表明在脈絡膜新生血管患者的玻璃體中VEGF含量明顯升高，而PEDF含量下降；在經過抗VEGF藥物治療后再次檢測玻璃體內VEGF及PEDF含量，發現雖然部分患者VEGF含量未見明顯下降，但PEDF含量卻明顯上升，即PEDF升高的幅度遠大于VEGF減低的幅度，表明在經過抗VEGF藥物后，改變的不僅是VEGF的含量，更是刺激內皮生長和抑制內皮生長的因子動態平衡狀態的改變，而后者的改變在治療脈絡膜新生血管疾病中更為重要。

大量研究已證實，光感受器細胞、視網膜色素上皮、Bruch’s膜、脈絡膜毛細血管之間存在互惠共生關系，組成光感受器細胞/視網膜色素上皮/Bruch’s膜/脈絡膜毛細血管復合體。脈絡膜細胞死亡或功能障礙導致與其相鄰的RPE缺氧，缺氧的RPE細胞基底面異常分泌VEGF，Bruch’s膜損傷，最終導致脈絡膜新生血管的發生，最終視網膜光感受器細胞因缺乏來自脈絡膜的營養而死亡[32]。復合體中的各個組成成分既互相依賴又互相影響，只有維持一個互惠共生的關系才能保持視網膜的穩態及完整性。其中RPE細胞的功能正常最為重要。RPE屏障功能的瓦解是濕性年齡相關性黃斑變性發生發展的重要原因。近年來，治療眼底新生血管性疾病的方法包括激光治療、抗新生血管藥物治療、手術治療以及近來研究越來越多的基因治療等。目前應用最為廣泛的抗VEGF治療，已成為治療眼底新生血管性疾病最主要的治療手段。然而在正常生理狀態下，VEGF不僅有促進新生血管形成的作用，在營養神經及內皮細胞正常生長過程中也起到保護作用，抑制其生物活性不僅抑制新生血管，也抑制其有益作用。因此，研究者試圖開發更為有效且根本的治療方法。大量研究表明，不論從RPE細胞吞噬作用還是其構成的物理屏障、分泌多種生長因子的角度而言，只有RPE細胞的各個生理功能正常維持及運作才能使眼內穩定于無新生血管的狀態。所以針對于RPE細胞本身的治療成為目前治療眼底許多疾病的又一突破點。其中，通過基因治療在RPE細胞中靶向表達活化的Rap 1，例如特定RAP1活化化合物如8CPT2ME-cAMP，增強RPE的屏障功能以達到抑制脈絡膜內皮細胞遷移形成新生血管的目的[9]。近年來大量實驗研究人胚胎干細胞分化成的視網膜色素上皮細胞移植來治療視網膜疾病，細胞移植是治療RPE細胞變性的具有前景的方法[33]。作為干細胞家族的一員, 間充質干細胞治療視網膜疾病有巨大的潛能。雖然具體作用機制尚不完全明確,但其對損傷組織的修復作用已得到證實。雖然干細胞定向分化RPE細胞移植的研究任重而道遠，但可以確信的是基因治療以及RPE移植必將會成為視網膜新生血管性疾病根本且有效的治療方法。

4 小結

基于目前對RPE功能及其在抗新生血管作用方面的大量研究，已經證實RPE細胞與眼底多種疾病的發生發展密切相關。RPE功能及形態的異常可引起眼底相應的病理變化，導致多種新生血管性疾病的發生。現已證實，許多眼底疾病為基因突變導致，但RPE細胞所構成的視網膜外屏障的瓦解則為許多眼底疾病發生發展的觸發器。因而增強RPE細胞的屏障作用有助于控制許多眼底疾病的發展。RPE細胞的功能正常及完整性對于人眼維持正常穩態至關重要，其正常生理功能及復雜的調控機制仍需深入探究，其中任何一個環節的功能障礙均可導致其屏障作用異常。對RPE的深入研究將為闡述眼底新生血管性疾病的病理生理機制及防治提供重要依據及有效途徑。

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·文獻綜述·

Foundation items:Science and Technology Project Plan of Shenyang in 2014(No.F14-208-6-00);Science and Technology Planning Project of Shenyang(No.F12-277-1-64)

1The Fourth Affiliated Hospital of China Medical University, Ophthalmic Hospital of China Medical University,Shenyang 110001, Liaoning Province, China;2Department of Ophthalmology, Shenyang the Fourth Hospital of People, Shenyang 110005, Liaoning Province, China

Correspondence to:Jun Kong. The Fourth Affiliated Hospital of China Medical University, Ophthalmic Hospital of China Medical University, Shenyang 110001, Liaoning Province, China. kongjun@hotmail.com

Received：2015-10-12Accepted：2016-01-07

Abstract?The retinal pigment epithelial (RPE) is composed of a monolayer of cuboidal cells lying between the retinal photoreceptor and the Bruch’s membrane of the choroids. The normality in morphology and function of RPE is essential for photoreceptor. RPE cells have the functions of selectively transporting nutrition, metabolic end products, ions and excess water, expressing and secreting various growth factors, involved in visual cycle, maintaining the blood-retinal barrier and phagocytosis of shed outer segments of photoreceptor cells. The blood-retinal barrier is indispensable for the maintaince of the retina homeostasis, so the dysfunction of the RPE cells contributes to variety of intraocular neovascular diease. This article reviews the roles of RPE in normal structure, secreting growth factors, maintaining the blood-retinal barrier and anti-angiogenesis.

KEYWORDS:?retinal pigment epithelial;blood-retinal barrier;neovascularization;vascular endothelial growth factor

DOI:10.3980/j.issn.1672-5123.2016.2.17

收稿日期：2015-10-12 修回日期： 2016-01-07

通訊作者：孔珺，主任醫師，研究方向：眼底病.kongjun@hotmail.com

作者簡介：張姝雅，畢業于中國醫科大學，碩士研究生，研究方向：年齡相關性黃斑變性。

基金項目：作者單位：1(110001)中國遼寧省沈陽市，中國醫科大學附屬第四醫院中國醫科大學眼科醫院；2(110005)中國遼寧省沈陽市第四人民醫院眼科