從真實數據中汲取經驗教訓才能推動干細胞在肝病領域的轉化應用

陳成偉

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·社評與爭鳴·

從真實數據中汲取經驗教訓才能推動干細胞在肝病領域的轉化應用

陳成偉

在今年4月16—18日的歐洲肝病學會(EASL)年會上，英國國立衛生研究院(NIHR)伯明翰肝臟生物醫學研究所等單位報道了一項II期、多中心、開放的肝硬化患者重復回輸粒細胞集落刺激因子(G-CSF)誘導自體CD133+骨髓干細胞的隨機對照研究的陰性結果[1]。81例MELD評分為11.5～15.5的患者分別予傳統治療、G-CSF 15 mcg·kg-1· d-1共5 d和G-CSF 15 mcg·kg-1· d-1共5d后采集患者自體白細胞，分離純化CD133+細胞，并于第30天和第60天靜脈回輸冷凍CD133+細胞(0.2 × 106cells/kg)。結果顯示，3組經干預后MELD評分、膽紅素、白蛋白、INR和肌酐水平差異均無統計學意義。第90天Fibroscan值和慢性肝病問卷調查表差異也無統計學意義。1組2例、2組3例和3組7例在這90 d的干預期中分別發生嚴重不良事件。作者認為這項較大樣本、有統計學意義的隨機對照試驗表明，G-CSF和純化的造血干細胞對肝功能或肝纖維化改善均無作用。

國內高志良教授2011年曾在Hepatology報道了自體骨髓干細胞治療肝功能衰竭的研究[2]，我們在2013年 ESAL年會上也曾報道了人臍帶間充質干細胞劑量遞增靜脈輸注治療失代償期肝硬化的安全性研究[3]，這兩項研究似有近期療效，但遠期療效均不明確。盡管干細胞在一些病例表現出神奇的效果，也展示了很好的前景，但尚有很多問題亟待解決。

當前在干細胞治療失代償性肝硬化和肝功能衰竭的臨床試驗中，有不同結果的報道，這是正?，F象，只有從這些真實的數據汲取經驗教訓，才能推動干細胞在肝病領域的轉化應用。首先，不同組織來源間充質干細胞肝向分化會有差異，我們探索治療急性肝功能衰竭療效的動物實驗初步表明，脂肪組織來源的hADSCs比臍帶來源的hUC-MSCs具有更強的肝向分化能力和更好的療效[4]。其次，G-CSF誘導后細胞的功能和表型尚不清楚，因此，尋找肝向分化過程中關鍵因子進行干預也很重要。此外，干細胞導入體內的途徑(體靜脈、肝動脈、門靜脈或肝內直接注入)可能也很重要。

更重要的是干細胞和藥物不同，它是活體，不象小分子產品可經過化學合成并可嚴格控制每一批產品的化學特性。細胞培養條件及來源差異，都會造成細胞千變萬化的狀態，更何況干細胞會從具有不同分子生物學特性的不同年齡、性別及種族捐獻者獲取。另一方面，當細胞DNA基本一致時，其功能可能差異很大。

當前，生物科技界最熱門的當屬干細胞領域，但科學家們不斷提醒，目前大部分研究都處于基礎階段，距離臨床還有很大距離。過去的大半個世紀中，處方藥需要先建立安全性和有效性的證明才能被監管機構批準，臨床試驗有非常嚴格的要求。目前許多療效未經證實的醫藥產品，在設法尋求上市許可。對于干細胞也有兩種不同意見，一種認為允許干細胞先作為治療手段進入市場銷售，然后再評價其有效性；另一種意見則認為，放松監管是個非常糟糕的意見，實際上是讓患者成為一些可疑治療方法的研究對象，卻還要為此向商業公司支付高昂費用，同時也削弱了嚴格評估治療有效性的動力。

干細胞治療發展成為標準的醫學應用技術，在技術方面要解決三大問題：第一是細胞制品的質量標準，第二是要有符合細胞生長要求的培養條件，第三是細胞的運輸儲存條件。如何保證細胞進入體內后與預期效果一樣，這些檢測與評價是不容易的。此外，干細胞及其衍生物可能作用于多個靶器官與組織，同時具有不同的效應，因此，對每一個需要申報的產品，安全性和有效性的證據是關鍵。

截至2016年2月， 全球登記在案的干細胞臨床研究共4 366項。我國將干細胞與組織工程列入“十

三五”國家重大專項，說明中國很重視干細胞治療的發展。吳祖澤院士最近呼吁，在產業化的審批方面，我國可借鑒發達國家的經驗，結合我國的國情分成細胞治療藥品和自體細胞治療技術，從而進一步疏理審批程序。“生物治療既是一項科學研究，也是國民經濟的重要產業，我們要提倡創新，加強監管，規范申報，疏而不亂?！?/p>

在生物治療領域，國家將出臺有利于我們努力自主創新、加快轉化醫學進程、縮短與國外差距的政策和措施。我們一定不能重蹈“一放就亂，一抓就死”的覆轍，我們需要的不是更低的標準，而是更好的商業模式，能讓創新性的醫療技術走向市場。每個研究者要以社會責任為已任，把干細胞為人類健康服務作為首要追求目標。

[1]Newsome PN,King R,Fox A,et al. A multicentre, phase II, open-label, randomised controlled trial of repeated autologous infusions of granulocyte colony stimulating factor mobilised CD133+ bone marrow stem cells in patients with cirrhosis. J Hepatology,2016,64:s133-s211.

[2]Peng L,Xie DY,Lin BL,et al. Autologous bone marrow mesenchymal stem cell transplantation in liver failure patients caused by hepatitis B: short-term and long-term outcomes.Hepatology,2011,54: 820-828.

[3]Fu QC, Jiang S, Wang XJ, et al. Escalation study of umbilical cord mesenchymal stem cells intravenously transfusion in patients with decompensated cirrhosis. J Hepatology,2013,58:s35.

(本文編輯：錢燕)

2016-04-05)

200025上海南京軍區臨床肝病研究中心