乙型肝炎肝硬化患者應用核苷(酸)類藥物抗病毒治療出現血肌酐、肌酸激酶、乳酸升高1例

張玥　張馨

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乙型肝炎肝硬化患者應用核苷(酸)類藥物抗病毒治療出現血肌酐、肌酸激酶、乳酸升高1例

張玥張馨

患者，男性，62歲，有慢性乙型肝炎病史30余年，2004年確診為“乙型肝炎肝硬化”、“脾功能亢進”，當時HBV DNA約105拷貝/mL，于當地醫院開始服用阿德福韋酯膠囊(商品名：名正膠囊，10 mg 口服 1次/d)抗病毒治療，其后定期檢查HBV DNA均<500拷貝/mL，肝腎功能無異常。2011年患者出現HBV DNA轉陽E+04拷貝/mL，于我院進一步乙型肝炎病毒耐藥位點檢測示：A181T陽性。遂加用拉米夫定片(商品名：賀普丁，0.1g 口服 1次/d)，聯用1個月后HBV DNA<500拷貝/mL，肝腎功能仍持續正常。2013年1月患者開始出現血肌酐輕度異常(波動于98～103 μmol/L)，血磷正常，服用金水寶膠囊后，可一定程度緩解。2014年患者血肌酐持續異常，最高達138 μmol/L，GFR 61 mL/min/1.73 m2。2014年12月停用拉米夫定，換用替比夫定片(商品名：素比伏，0.6g 口服 1次/d)聯合阿德福韋酯膠囊改善腎功能。2015年3月復查腎功能明顯改善(血肌酐90 μmol/L，腎小球濾過率eGFR 82 mL/min/1.73 m2)。期間HBV DNA<500拷貝/mL 。2015年7月復查血肌酐、eGFR恢復正常。2015年10月患者出現全身肌肉酸痛，以雙下肢骨骼肌酸脹疼痛不適為著，且逐漸加重，出現上樓梯困難，于2015年11月15日住我院治療。入院后查谷丙轉氨酶27 U/L，谷草轉氨酶 62 U/L，肌酸激酶 583 U/L，肌酐71 μmol/L，eGFR 104 mL/min/1.73 m2，乳酸1.8 mmol/L，因患者肌肉酸痛癥狀重，停用替比夫定片和阿德福韋酯膠囊，換用馬來酸恩替卡韋片(商品名：天丁，0.5 mg口服 1次/d)，予口服輔酶Q10 片(10 mg口服 3次/d)改善癥狀后出院。數日后患者全身肌肉酸痛癥狀再次加重，且出現行走困難，靜止狀態全身肌肉仍呈重度酸痛不適，2015年12月2日再次住我院治療，入院后查谷丙轉氨酶28 U/L，谷草轉氨酶 74 U/L，乳酸脫氫酶 372 U/L，肌酸激酶 709 U/L，肌紅蛋白 496 ng/mL，肌酐61 μmol/L，eGFR 123 mL/min/1.73 m2，乳酸8.8 mmol/L。血氣分析：PH 7.40。給予停用恩替卡韋片，靜脈滴注能量合劑(葡萄糖注射液+ATP注射液)，口服輔酶Q10片(10 mg口服 3次/d)，碳酸氫鈉片(1 g 口服3次/d)。治療10 d后患者肌肉酸痛癥狀逐漸緩解，復查肌酸激酶 334 U/L，乳酸 6.4 mmol/L，病情穩定出院。20 d后再次復查肌酸激酶 111 U/L，乳酸 3.7 mmol/L，肌酐60 μmol/L，eGFR 125 mL/min/1.73 m2。患者癥狀逐漸緩解消失。

討論隨著核苷(酸)類藥物的長期廣泛應用于慢性乙型肝炎抗病毒治療，其不良反應已不限于病毒耐藥變異或停藥反彈發生的急性肝衰竭，還可發生肌病、橫紋肌溶解征、周圍神經病、高乳酸血癥、乳酸性酸中毒和腎臟損害等，程度或輕或重，嚴重者可導致死亡[1]。該例患者初始用藥選擇的阿德福韋酯，具有劑量依賴的近端腎小管毒性，腎小球濾過時近端腎小管內的藥物濃度高而更易被累及。常有血清肌酐輕度升高及血磷降低，近端腎小管損傷表現為Fanconi樣腎小管性酸中毒，迅速停藥仍可逆，但如繼續服用會出現明顯的腎小管性酸中毒及低磷血癥的腎功能不全[2]。該例患者服用阿德福韋酯膠囊7年時乙型肝炎病毒出現A181T耐藥變異，加用拉米夫定后很快病毒得以控制，服用阿德福韋酯膠囊10年時開始出現血肌酐升高，血磷無異常，初期服用金水寶膠囊可一定程度緩解，但隨后腎損害持續加重。

在一項隨機、雙盲的本球研究結果顯示2年的替比夫定治療可改善患者的腎功能，eGFR平均升高8. 5%，且這種改善可持續4～6年[3]。而對于已有輕度腎損傷和肝硬化失代償的患者，替比夫定也可改善這些患者的腎功能[4]。該病例是一例乙型肝炎肝硬化患者，服用阿德福韋酯后腎臟輕度損害持續存在1年，基于替比夫定有改善腎功能作用的研究，調整抗病毒方案為替比夫定聯合阿德福韋酯后，肌酐迅速恢復正常，表明替比夫定確實具有改善腎功能作用。但替比夫定可能導致血清肌酸激酶升高，臨床表現為肌痛、肌無力及肌酸激酶升高，肌肉活檢可有肌壞死、骨骼肌線粒體DNA減少的表現[5-7]。本例患者服用替比夫定11個月時出現顯著的肌肉酸痛癥狀，伴肌酸激酶異常，立即停用替比夫定及阿德福韋酯，換用恩替卡韋片。輔酶Q10是細胞呼吸和細胞代謝的激活劑，具有改善細胞線粒體功能、促進氧化磷酸化反應和保護生物膜結構完整性的功能，同時給予患者口服輔酶Q10片對癥處理后，癥狀一度緩解。恩替卡韋最嚴重的不良反應是乳酸性酸中毒，一般認為是線粒體DNA水平降低，氧化磷酸化障礙，無氧酵解取代了有氧代謝產生大量乳酸聚集在體內的結果。乳酸的清除依賴于肝腎，肝腎功能障礙會增加乳酸性酸中毒的風險[8]。本例患者服用恩替卡韋片僅1周左右即出現雙下肢肌肉酸痛癥狀加重，伴血乳酸顯著升高，無失代償酸堿失衡，考慮為高乳酸血癥，立即停用恩替卡韋片，并給予堿化體液、保護肌細胞等綜合治療，患者肌肉酸痛癥狀逐漸緩解。

核苷(酸)類抗病毒藥物總體安全性和耐受性良好，在臨床應用中確有少見、罕見嚴重不良反應的發生[1]，本例患者在抗病毒治療過程中依次出現了阿德福韋酯耐藥、阿德福韋酯相關腎功能損害、替比夫定相關肌酸激酶升高、恩替卡韋相關高乳酸血癥，經臨床密切觀察、及時停藥或改用其他藥物，并給予積極地相應治療干預，患者癥狀均能逐漸緩解。該患者后期抗病毒治療的選擇受到極大限制，可考慮單用替諾福韋酯或替諾福韋酯聯合拉米夫定。替諾福韋酯長期服用也會出現劑量依賴性腎小管性酸中毒，其發生率雖低于阿德福韋酯，但一旦出現替諾福韋酯相關腎損害，且該患者肝硬化基礎、脾功能亢進導致三系減少，干擾素不良反應難以耐受，將出現無抗病毒藥可用的情況。

[1]中華醫學會肝病學分會，中華醫學會感染病學分會. 慢性乙型肝炎防治指南(2015更新版). 肝臟，2015，20：915-932.

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(本文編輯：賴榮陶)

2016-02-23)

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