幽門螺桿菌感染與消化系統腫瘤相關性的研究現狀

卿　瑩　吳　棟　王　敏

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幽門螺桿菌感染與消化系統腫瘤相關性的研究現狀

卿瑩吳棟王敏

250012 濟南，山東大學齊魯醫院老年消化科(卿瑩，王敏)，普外科(吳棟)

摘要：幽門螺桿菌(Hp)已被世界衛生組織國際癌癥研究機構列為胃癌的第一類致癌原。近年來，不斷有研究表明Hp感染不僅是胃癌的主要致病因素，而且也與多種其他部位腫瘤有關，特別是Hp感染與結直腸、肝膽、胰腺等消化系統腫瘤的關系已成為當下研究的熱點和焦點。其中，以Hp感染與結直腸腫瘤的相關性受到最多的關注。此文就Hp感染與消化系統腫瘤相關性的研究現狀作一綜述，以Hp感染與結直腸腫瘤的相關性為闡述重點，為進一步探索腫瘤的病因及治療方法提供參考。

關鍵詞：幽門螺桿菌；胃癌；結直腸腫瘤；肝膽腫瘤；胰腺腫瘤

1982年，澳大利亞學者Marshall和Warren首次報道在人類胃潰瘍患者的黏膜中成功分離、培養了幽門螺桿菌(Hp)。之后不斷有研究證實Hp感染與萎縮性胃炎、胃十二指腸潰瘍等疾病密切相關，特別是其對胃癌的發生、發展有確切的促進作用。近年來，不斷有證據表明Hp感染不僅是胃癌的主要致病因素，而且與多種其他部位腫瘤有關，其與結直腸、肝膽、胰腺等部位惡性腫瘤的發生、發展可能存在聯系，本文就相關領域的研究現狀作一綜述。

1Hp感染與胃部腫瘤

Hp被世界衛生組織下屬的國際癌癥研究機構(IARC)列為胃癌的第一類致癌原[1]，是引起散發性胃癌(包括腸型胃癌和彌漫型胃癌)的主要危險因素[2-3]。Hp可以引起慢性活動性胃炎，并通過Correa級聯反應，即正常黏膜—慢性非萎縮性胃炎—慢性萎縮性胃炎—腸化生—不典型增生—腸型胃癌的過程，導致約50%的胃癌發生[4]。目前有關Hp與胃癌相關性的研究多數集中在根除Hp是否能夠預防胃癌發生、影響Hp致胃癌的相關因素及Hp的致癌機制等方面。本文對根除Hp是否能夠預防胃癌的研究現狀作一綜述。

Ma等[5]在山東省的一項15年隨訪研究顯示，在接受清除Hp治療的試驗組中，胃癌的發病率為3.0%，而在接受安慰劑治療的對照組中，胃癌發病率為4.6%(OR=0.61，95%CI：0.38～0.96，P=0.032)，提示根除Hp治療能夠預防胃癌發生，使其發病率下降。Kodama等[6]的一項平均隨訪時間為8.6年的研究指出，根除Hp治療能夠逆轉萎縮性胃炎及腸化生等癌前病變。最近一項關于根除Hp對胃癌發病率影響的Meta分析亦提示，根除Hp可以降低胃癌的發病率，但此結果仍需高質量大樣本的RCT研究進一步證實[7]。然而，Roesler等[3]提出在慢性萎縮性胃炎進展為胃癌的過程中，可能存在一個轉折點，在此轉折點之后進行根除Hp治療對預防胃癌的發生并沒有幫助。Chen等[8]進行的Meta分析進一步提示腸化生可能就是該轉折點，其分析結果顯示僅有慢性非萎縮性胃炎或慢性萎縮性胃炎的患者接受根除Hp治療后，發生胃癌的風險顯著降低(合并RR=0.25，95%CI：0.08～0.81)，而已發生腸化生或不典型增生的患者接受根除Hp治療后發生胃癌的風險與對照組相比較差異無統計學意義。因此，目前對于根除Hp治療是否能夠預防胃癌的發生甚至扭轉癌前病變，以及何時是進行根除Hp治療的最佳時機，尚存在不少爭議。

2Hp感染與結直腸腫瘤

Hp感染與結直腸息肉、結直腸癌之間的相關性在近年來逐漸成為研究熱點。Hp與結直腸腫瘤的相關性在1997年由Meucci等[9]首次報道，該研究發現患有結腸腫瘤性病變，特別是結腸腺瘤的患者中Hp感染率較高，但研究并未證實這種關聯有何種因果關系。其后對于Hp感染與結直腸腫瘤間關系的研究亦有多次報道，但結果差異較大。多數研究支持Hp感染是結直腸腫瘤性病變(包括結直腸腺瘤及結直腸癌)的一個危險因素[10-15]，但這種相關性是否為因果關系，Hp具體通過何種機制促進結腸腫瘤的發生，這些研究并未給出答案。Sonnenberg等[13]認為結腸腫瘤除與Hp相關性胃炎有關外，還與Hp相關的其他胃部病理改變(如胃黏膜腸上皮化生、胃腺瘤、胃淋巴瘤、胃腺癌等)有關。也有部分研究認為Hp感染并非是結直腸腺癌的重要危險因素[16-18]。各研究結果間的差異可能與多數研究樣本量較小、對照組的選擇標準不同(對混雜因素考慮不足)以及采用的檢測方法不同有關，以上研究中被采用較多的檢測方法為血清檢測抗Hp抗體。

近年來有國內外學者對涉及Hp感染與結直腸息肉、結直腸癌關系的研究進行了相關的Meta分析[14, 19-21]，均證實Hp感染與結直腸腫瘤的發生存在相關性，Hp感染可能是結直腸腫瘤的一個危險因素，但依然未能表明兩者之間有何因果關系。

對于Hp可能通過何種機制促進結直腸腫瘤的發生，目前主要有兩種觀點：(1)Hp可致高胃泌素血癥，而胃泌素對結直腸黏膜有營養作用，并能刺激腫瘤生長，故Hp通過升高血漿胃泌素水平，刺激結直腸腺瘤性息肉生長并導致結直腸癌形成[22]；(2)Hp自身直接作用于結直腸黏膜，改變了消化道的正常菌群，從而產生致癌作用。目前有關前者的研究較多，已有多個研究結果支持高胃泌素血癥能夠促進結直腸腫瘤的發生[23-24]。有關Hp感染如何引起血漿胃泌素水平升高，有以下幾種可能的機制：(1)Hp尿素酶及其產物的作用，即Hp的尿素酶可以將尿素分解為氨，從而引起胃竇部黏液的pH增高，而pH增高進一步刺激胃竇部的G細胞，使其分泌大量胃泌素；(2)Hp感染可致D細胞數目下降，并能夠抑制其分泌生長抑素，從而引起生長抑素水平下降，調節胃泌素分泌的旁分泌抑制作用降低，引起胃泌素水平升高；(3)Hp產生的氨可以損傷胃黏膜屏障，導致氫離子反彌散增加，胃竇部pH進一步增高，炎性反應加重，D細胞進一步受損，分泌生長抑素減少，最終引起G細胞失控。胃泌素目前被認為是一類自分泌生長因子，可通過自分泌、旁分泌及神經內分泌方式發揮作用。胃泌素可能通過與胃泌素/膽囊收縮素2受體(CCK-2R)作用，促進腸黏膜細胞的DNA合成和細胞增殖分化，同時通過激活絲氨酸/蘇氨酸激酶(AKT)、調節Bcl-2和Bax的表達，并誘導腫瘤抑制基因p53突變等機制，抑制腫瘤細胞凋亡，從而在結直腸息肉癌變過程中起重要作用[25]。此外，胃泌素可能與表皮生長因子受體(EGFR)協同作用而誘導環氧合酶-2(COX-2)持續過表達。COX-2則可通過促進腫瘤細胞增殖并抑制其凋亡、誘導促血管生成因子表達而抑制血管內皮細胞凋亡及激活基質金屬蛋白酶等機制，促進腫瘤血管形成。因此，胃泌素是一種潛在的COX-2表達刺激物，可能升高發生激素依賴性結直腸癌的風險。然而，Selgrad等[10]的研究結果卻顯示雖然結直腸腫瘤的發生與Hp感染相關，但卻與高胃泌素血癥無關。因此，盡管Hp可能導致結直腸腫瘤的機制目前以胃泌素學說為主導，但仍缺乏十分可靠的證據，有待進一步研究的驗證。

對于Hp直接作用于結直腸黏膜的機制，目前認為是定植于結直腸的Hp由于慢性持續感染刺激免疫應答，引起局部慢性炎性反應，改變了腸道微生態，導致腸道正常菌群改變，從而產生致癌作用。然而多位學者對此觀點提出質疑，如Selgrad等[10]認為Hp高度適應胃內環境，故不太可能定植于結直腸并直接作用于其黏膜。但Jones等[26]應用免疫組織化學染色方法在結直腸腫瘤(包括管狀腺瘤、管狀絨毛混合腺瘤及腺癌)中觀察到了球形的Hp，且與對照組相比差異有統計學意義。此后張雪梅等[25]進行了類似的研究，也得到了相似的結果。定植于結直腸的Hp呈球形，這可能是因為結直腸內的環境不利于Hp的生長繁殖，故其轉變為球形休眠體；亦可能是由于Hp表面形成了多種抗原物質，提示人結直腸癌組織中存在螺桿菌感染[25]。因此Hp是否能夠定植于結直腸并通過直接作用于結直腸黏膜而促進腫瘤的發生，仍需進一步研究來證實。

此外，Heimesaat等[27]報道，蒙古沙鼠被野生型Hp長期感染可引起未發生炎性反應的遠端胃腸道(結直腸)發生菌群改變，而近端有炎性反應的胃腸道(如小腸)的菌群改變卻并不明顯，推測Hp的這種作用與其引起的胃酸過少及高胃泌素血癥有關。而Keenan等[28]提出結直腸中的產腸毒素的脆弱擬桿菌(Bacteroidesfragilis)與Hp有諸多相似之處，并推測其在結直腸癌發生中的作用類似Hp在胃癌發生中的作用，可能是結直腸癌被忽視的一個危險因素。據此猜想，Hp可能通過某種機制(如升高血漿胃泌素水平)而使結直腸的菌群發生改變，使產腸毒素的脆弱擬桿菌成為優勢菌，而其進一步通過與Hp相似的機制引起結直腸慢性持續性低度炎性反應，促進結直腸癌的發生。

3Hp感染與肝膽腫瘤

肝炎病毒的感染(如乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒或混合感染)是原發性肝細胞癌的主要危險因素之一。Ward等[29]通過動物實驗研究，發現了一種新的螺桿菌屬細菌——肝螺桿菌。肝螺桿菌的感染可造成實驗小鼠的慢性活動性肝炎，進而出現腫瘤的易感。這一細菌的發現使人們認識到肝細胞癌的發病機制除了傳統的“病毒—肝炎—肝細胞癌”機制外，還可能存在另一種“細菌—肝炎—肝細胞癌”機制。近年來，肝螺桿菌在人類肝細胞引起的炎性反應也得到了證實[30]，提示螺桿菌屬細菌感染與慢性肝炎、肝細胞癌的發生存在相關性。國內外的多項研究表明，肝螺桿菌的16S rRNA與Hp有很高的同源性，人類肝細胞癌組織中Hp16S rRNA基因陽性率為55%～72%[31]；Hp感染實驗小鼠，不僅可誘發MALT淋巴瘤，亦有誘發肝細胞癌的報道[32]；Hp感染流行率與肝細胞癌的病死率呈正相關[33]；另外，Hp感染還可能通過增加Transgelin及Integrin α2的表達來促進肝細胞癌的侵襲和轉移[34]。然而，Hp感染與肝細胞癌的發生、轉歸仍是當今研究的熱點與難點，其確切機制及意義有待進一步闡明。

膽管癌包括肝內膽管癌、肝外膽管癌、膽囊癌和壺腹癌，是一種較罕見的消化系統惡性腫瘤，其預后很差。膽管癌的發生是一個多因素參與的病理生理過程，其危險因素包括膽石癥、慢性膽囊炎、原發性硬化性膽管炎、肝寄生蟲病、肥胖等[35]。近年來的多項研究證實螺桿菌屬細菌(包括Hp、膽汁螺桿菌、肝螺桿菌等)感染膽道系統引起的局部慢性炎性反應和結石形成，可增加膽管癌的發病風險[36-37]，其機制可能與慢性炎性反應的長期刺激及細胞信號轉導通路受到干擾等有關。然而，目前的相關研究仍較少，還需進行更準確、深入的、大樣本的臨床研究。

4Hp感染與胰腺腫瘤

胰腺癌是一種預后較差的惡性腫瘤，具有早期診斷率低、切除率低、病死率高的特點，其發病率呈逐年升高趨勢。一般認為，胰腺癌的發生發展與多種因素相關，如吸煙、高脂低纖維素飲食、糖尿病、慢性胰腺炎、遺傳等[38]，但仍有一部分胰腺癌的病因尚不明確。目前Hp感染與胰腺疾病的關系及原理存在較多爭議，如Hp感染對胰腺生理功能的影響，Hp感染與急慢性胰腺炎的關聯，以及Hp感染是否導致胰腺癌的發生。Maisonneuve等[38]綜合分析了117項關于胰腺癌危險因素的Meta分析或集中報道，指出吸煙和Hp感染是胰腺癌的主要危險因素，兩者的估計人群歸因危險度百分比(PAF)分別為11%～32%和4%～25%。然而，Wang等[39]的Meta分析結果卻表明，在西方國家中Hp感染與胰腺癌的發生無顯著相關性，而在東方國家中甚至與胰腺癌發病風險降低有關。由于胰腺癌的預后不良，因此探討Hp感染在胰腺癌發病中發揮的作用，對于闡明是否可以通過根除Hp預防胰腺癌的發生有著重要的臨床意義。

綜上所述，雖然發現Hp至今已有30余年，但先前的研究重點主要集中于Hp感染在慢性胃炎、胃十二指腸潰瘍、胃癌等相關疾病中所起的作用[40]，對Hp感染與胃十二指腸疾病以外其他疾病的聯系還缺乏深入的探索。近年來關于Hp感染與結直腸癌、肝細胞癌、膽管癌及胰腺癌等惡性腫瘤發生、發展的研究正開始起步，特別是Hp感染與結直腸癌的相關性值得深入探討，有待設計良好的臨床大樣本RCT研究進一步證實。

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(本文編輯：周駿)

基金項目：國家自然科學基金(81372681)

通信作者：王敏，Email: doctorminmin@163.com

DOI:10.3969/j.issn.1673-534X.2016.03.011

(收稿日期：2015-11-11)