光動力療法聯合抗血管內皮生長因子藥物治療脈絡膜新生血管的進展

劉　洋，黎　蕾

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光動力療法聯合抗血管內皮生長因子藥物治療脈絡膜新生血管的進展

劉洋，黎蕾

脈絡膜新生血管(choroidal neovascularization, CNV)是多種眼底病致盲的主要原因，好發于黃斑區，嚴重影響中心視力。CNV常用治療包括相對選擇性治療——光動力療法(photodynamic therapy, PDT)、選擇性治療——抗血管內皮生長因子(anti-vascular endothelial growth factor, VEGF)藥物。但PDT治療后視力不提高，還可上調VEGF的表達、繼發炎癥反應；抗VEGF藥物需多次注射以維持療效，進而帶來不良反應的風險和經濟負擔。目前，PDT聯合抗VEGF藥物治療CNV在基礎與臨床研究方面均取得一定進展，使得聯合療法成為CNV治療的選擇之一。為了減少治療后的不良反應，實施聯合療法時是否變更PDT治療參數需要進一步研究。

脈絡膜新生血管；光動力療法；抗血管內皮生長因子；聯合治療

引用：劉洋，黎蕾.光動力療法聯合抗血管內皮生長因子藥物治療脈絡膜新生血管的進展.國際眼科雜志2016;16(11):2048-2052

0　引言

脈絡膜新生血管(choroidal neovascularization, CNV)是多種眼底病致盲的主要原因。CNV好發于黃斑區，主要是來自脈絡膜的血管穿過Bruch膜進入視網膜色素上皮(retinal pigment epithelium, RPE)或神經上皮下，由于其管壁結構不良，通透性極高，易引起出血或滲出，最終形成盤狀瘢痕，嚴重影響中心視力[1]。CNV最常見于滲出型老年性黃斑變性(age-related macular degeneration, AMD)和病理性近視。在50歲以上的CNV患者中，滲出型AMD致盲率占AMD的80%～90%[2]，隨著社會老齡化進程加劇，估計至2020年，全球約有750萬65歲以上老年人因AMD而失明[3]。我國人口老齡化問題正在加劇，CNV逐漸成為我國新產生盲人的主要原因[4]。50歲以下CNV患者中，病理性近視占62%[5]，我國是近視大國，近視患者超過3億，其中病理性近視有1000萬[6]，5%～10%的病理性近視最終會發生CNV[7-8]，造成中心視力喪失[9]。因此CNV致盲正越來越成為突出的公共衛生問題。組織病理學研究發現CNV有兩個組成部分[10]：血管成份和血管外成份，血管成份是主要部分，血管外成份包括炎癥細胞和間質細胞。

臨床上采用的CNV治療方法中對兩種成份非選擇性的激光光凝、經瞳孔溫熱療法和視網膜下CNV剝除術，由于可造成鄰近脈絡膜和視網膜的損傷，只能用于特定的病例。針對CNV中血管外成份的治療主要是皮質類固醇激素，一般與其它方法聯合應用。針對CNV中血管成份的治療包括：相對選擇性治療——光動力療法(photodynamic therapy, PDT)、選擇性治療——抗血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)藥物，兩者通過不同的機制抑制血管成份。對血管成份的抑制，不僅能降低出血和滲出的風險，而且能降低血管外成份中其它類型細胞侵入引起炎癥和瘢痕的風險。

1　治療機制

1.1光動力療法機制2000年美國食品藥品管理局(Food and Drug Administration, FDA)批準Verteporfin PDT用于治療CNV。PDT治療CNV的機制是：光敏劑Verteporfin在血流中與低密度脂蛋白結合，相對選擇性地積聚在富含低密度脂蛋白受體的新生血管內皮細胞中，通過特定波長(689nm)激光照射，在氧存在的情況下，通過Ⅰ型和Ⅱ型光化學反應產生具有細胞毒作用的單線態氧等活性氧(reactive oxygen species, ROS)，直接殺傷新生血管內皮細胞，啟動凝血機制，促進血栓形成[11]。因而PDT可以相對選擇性地封閉CNV的血管成份，而其上的Bruch膜、RPE和視網膜神經上皮層等鄰近組織很少受影響。

理想的PDT作用是使新生血管內皮細胞凋亡而不致壞死，從而不引起明顯的炎癥反應，而研究表明：光敏劑激活后的反應除了與光敏劑的特性、光敏劑在亞細胞器上的定位和靶細胞類型有關外，還與PDT治療參數的大小(包括光敏劑劑量和激光流量)密切相關，隨著PDT治療參數的增加，從細胞凋亡過渡到細胞壞死[12]。在中心性漿液性脈絡膜視網膜病變(central serous chorioretinopathy, CSC)和息肉樣脈絡膜血管病變(polypoidal choroidal vasculopathy, PCV)的PDT治療中發現：采用標準劑量的光敏劑加上標準流量的激光，可能產生并發癥；而采用降低光敏劑劑量或激光流量的方法，預后較好[13-14]。

PDT抑制CNV滲漏和穩定視力的療效已被多個大規模臨床研究[15-17]證實，但是很少有治療后患者視力提高的報道，原因可能是目前的常規PDT治療后對鄰近組織特別是視網膜色素上皮層的損傷，并且這些損傷是劑量依賴性的；還可能與PDT治療后急性炎癥反應，如白細胞浸潤，炎癥因子單核細胞趨化蛋白(monocyte chemoattractant protein, MCP)1、白細胞介素(interleukin, IL)1β、IL-6等分泌的增加[18]，多次治療后可致瘢痕形成。另外許多研究顯示：PDT治療時直接耗氧，或間接由于治療后激光照射區域脈絡膜的低灌注，造成局部組織缺氧，繼而VEGF等上調[19-20]，可能是治療后CNV容易復發、需要多次治療的主要原因[21]。

1.2 PDT參數的改良理想PDT療法是最大程度的增強封閉異常血管的作用，同時減少對正常組織的影響。通過改變PDT治療參數可以產生改良的PDT作用。曾有文獻報道通過縮短光敏劑注射時間，提高目標治療部位的生物分布濃度，以期提高療效，但發現該療法明顯降低了視網膜敏感度，長期觀察可發現RPE細胞受損[22-23]。目前，臨床常見PDT治療參數的改變主要是降低劑量(涉及光敏劑劑量和激光流量)。常見的降低激光流量的方案主要有兩種，其一是縮短曝光時間，其二是降低激光功率但維持標準的曝光時間。臨床降低激光流量PDT常用于CSC的治療，包括1/2流量[24]、1/4流量[25]等；改變光敏劑劑量也是常用的方法，包括1/2劑量[26]、1/3劑量[27]等；也可以同時改變激光流量及光敏劑劑量，如1/2流量聯合1/2劑量等[28]。另外，在PCV的PDT治療中，降低激光流量(1/2流量)，1a和2a的結果顯示可以有效地提高和維持視力[29-30]。但是目前針對CNV的單獨PDT治療，還沒有改良PDT參數的報道。

1.3抗血管內皮生長因子藥物作用機制近年來研究發現[31]： VEGF分子家族有7個成員：VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E、VEGF-F和胎盤生長因子，其中VEGF-A是CNV等新生血管生成啟動過程中的關鍵選擇性生長因子，VEGF-A與其特異性受體結合后具有刺激血管內皮細胞增殖和提高血管通透性的功能[32]。研究顯示抗VEGF藥物在治療CNV方面具有抑制CNV生長和滲漏、減輕視網膜水腫、提高視力的作用。該類藥物包括：bevacizumab、pegaptanib、ranibizumab、aflibercept、康柏西普。Bevacizumab是美國FDA于2004-02批準的首個抗VEGF抗體藥物，為人源化的抗VEGF的單克隆抗體，早期用于結直腸癌的治療，后引入CNV的治療，研究表明bevacizumab可以抑制異常血管的滲漏，降低視網膜厚度，提升視力，但缺乏大規模的臨床試驗[33]； pegaptanib 是VEGF異構體165拮抗劑，于2004-12被美國FDA批準用于滲出型CNV的治療，可以抑制新生血管生長，但臨床療效相對較差；ranibizumab是人源化的抗VEGF的單克隆抗體的活性片段[34]，于2006-06被被美國FDA批準用于CNV的治療,可以結合阻滯VEGF異構體，減少新生血管的滲透性并抑制CNV生長；aflibercept是人胞外結構域VEGF受體1、2和人IgG FC片段的重組融合蛋白[35]，于2011-11上市，能廣譜作用于VEGF家族，降低血管通透性，抑制CNV生長；康柏西普是中國自主研發的首個用于眼部的抗VEGF藥物[35]，是中國倉鼠卵巢細胞表達系統生產的重組融合蛋白，由人血管內皮生長因子VEGF受體1中的免疫球蛋白樣區域2和VEGF受體2中的免疫球蛋白樣區域3和4，與人免疫球蛋白FC片段經過融合而成，能夠結合VEGF-A所有亞型、VEGF-B及胎盤生長因子，研究表明玻璃體腔注射康柏西普可以治療滲出型AMD，有效提高視力；我國SFDA也分別于2011年和2013年批準ranibizumab和康柏西普用于治療滲出型CNV。這些藥物在多個多中心臨床試驗[36-38]或個案報道中證實有抑制CNV、穩定或提高滲出型AMD患者視力的療效[39-42]。

抗VEGF抗體雖可短時間內阻止CNV繼續生長，但已經存在的異常新生血管不會消退；另外，臨床觀察表明：視力提高與給藥頻率有關，需要進行頻繁的眼內注射，間隔時間不超過2mo[43]。頻繁用藥，增加了玻璃體腔注射并發癥發生及藥物本身引起全身和局部副作用的風險[44]，會給醫療機構增加大量的工作；其累積治療費用相當高昂，也會給患者和社會造成巨大的經濟負擔。

1.4聯合治療機制CNV的發生發展類似其它血管新生(angiogenesis)，是由促血管新生因子和抗血管新生因子參與、存在著反饋和控制機制，調節不同因子之間的相互作用，涉及發生、發展和存活的一個多階段復雜過程。單一治療方法往往不能完全抑制CNV的發展。兩種或兩種以上方法的聯合治療由于針對CNV的不同組成成份，可能同時抑制血管新生、炎癥和纖維化；或通過不同的機制針對同一組份，理論上能提高總的療效；而且由于每一種方法的劑量相對降低并且副作用不重疊，能減輕不良反應。

2　聯合治療研究

2.1體外實驗和動物實驗Zuluaga等[45]進行了雞胚尿囊素膜的相關實驗，通過PDT制造缺血再灌注模型，誘發尿囊素膜在PDT照射部位產生新生血管，運用抗VEGF處理，觀察抗VEGF中和PDT誘發VEGF表達上調的反應，結果發現抗VEGF可以明顯抑制PDT后VEGF上調誘發的新生血管。Wang等研究采用脂質體包裹我國自主研制的光敏劑(福大賽因)靶向光動力療法聯合抗-VEGF藥物(索拉非尼)對于HUVEC細胞和大鼠CNV模型具有治療作用，而對正常ARPE-19細胞和大鼠視網膜是安全的[46]。

2.2臨床研究

2.2.1適應證目前PDT聯合抗VEGF藥物療法主要用于息肉樣脈絡膜血管病變PCV的治療,也可用于AMD的治療。

2.2.2療效

2.2.2.1標準劑量的聯合治療EVEREST試驗是一項多中心隨機對照臨床試驗，比較單純PDT、ranibizumab與PDT聯合,ranibizumab療法對PCV的療效，隨訪6mo，結果顯示在病灶回退、BCVA提升等方面，單純PDT和聯合治療組差異無統計學意義，但優于單純ranibizumab[47]。Lee等[48]比較了PDT單純治療或聯合bevacizumab治療PCV隨訪了24mo的結果，發現聯合療法優于單純PDT治療，聯合組視力提升更加明顯。

研究表明PDT和抗VEGF藥物的聯合應用較單獨應用能提高AMD的療效并減少治療次數：一項為期2a的PDT聯合ranibizumab治療AMD的Ⅰ/Ⅱ多中心隨機單盲對照臨床試驗結果顯示：聯合治療效果優于單獨PDT治療(患者視力穩定或提高，CNV病灶生長和滲漏減輕，PDT再次治療的次數減少)[49-50]。Rishi等[51]報道了PDT聯合ranibizumab/bevacizumab與單一療法(PDT、ranibizumab、bevacizumab)治療CNV的回顧研究，治療后平均隨訪33mo，結果發現聯合組具有更高的回退率且視力提升顯著。也有不少短期隨訪的聯合治療研究觀察到了相似的結果。國內PDT聯合bevacizumab或ranibizumab治療AMD的初步臨床應用也取得了較好的療效[52-53]。

2.2.2.2 VEGF抗體聯合低劑量PDT治療Sagong等[54]對16例PCV患者行bevacizumab聯合半流量PDT治療，治療后隨訪1a的結果顯示這種治療方法能提供療效和降低并發癥。Chen等[55]將7例滲出性AMD患者分成假PDT(2例)、20% 流量PDT(2例)、40% 流量PDT(3例)分別聯合0.5mg的ranibizumab注射(3 + PRN)，1a隨訪結果顯示：20% 流量PDT的病例治療后7d脈絡膜低灌注輕微，4wk消退(閾值劑量)；40% 流量PDT的病例治療后7d脈絡膜低灌注明顯，持續12mo。結論是當聯合ranibizumab時，大約20% 是PDT的閾值流量，致輕微和短暫的脈絡膜低灌注；40% 流量引起較持久和嚴重的低灌注。但盡管有低灌注，沒有患眼視力下降和需要再治療，提示較高流量的PDT還是需要的，可以減少抗-VEGF的注射次數。

有研究對初治的AMD繼發CNV的患者隨訪1a，比較單獨ranibizumab療法和半流量PDT聯合ranibizumab療法的療效，結果表明半流量PDT聯合ranibizumab療法與單獨每月注射ranibizumab 的視力情況相當，而且聯合組的ranibizumab注射次數較單一療法組為少[56]。

一項針對AMD的1/2流量PDT聯合ranibizumab的單中心、非隨機、非盲、非對照的臨床試驗，隨訪2a，結果48%的患者視力穩定或提高[57]，顯示這種聯合治療方法是有效的。另一項單中心、隨機、雙盲、對照臨床試驗比較了1/2或1/4流量PDT聯合bevacizumab和單獨bevacizumab治療AMD，隨訪6mo，結果聯合治療組達到相同療效，但治療次數減少[58]。但是，這些研究結果是否具有普遍意義仍有待探討。

3　展望

PDT只能封閉成熟的血管結構，而抗VEGF抗體只能抑制新生血管的進程[59]；此外由PDT誘發的缺血缺氧可以導致促血管生成因子尤其是VEGF的表達上調[60]；臨床研究證明，PDT聯合抗VEGF藥物可以提高CNV治療的療效、減輕PDT的副作用、降低費用(減少抗VEGF藥物用藥的次數和PDT的量)。抗VEGF對血管內皮細胞有許多作用，其中之一是促進細胞增殖與生存抑制細胞凋亡，相反，抑制VEGF，可能抑制增殖促進凋亡。因此，從理論上來說，PDT與抗VEGF藥物聯合應用對于促進新生血管內皮細胞凋亡方面具有協同作用。

此外， CNV發生發展過程中本身有炎癥反應，PDT劑量過大也會造成壞死，引起炎癥，常伴有VEGF的表達上調，那么抗VEGF藥物是否具有抗炎作用？有研究表明，抗VEGF可以抑制白細胞的浸潤和進入視網膜內，推斷抗VEGF具有抗炎的作用[61]，也有文獻報道抗VEGF可有效緩解慢性炎癥狀態的干眼病的臨床表現[62]，但也有研究表明葡萄膜炎誘發的CNV眼，球內注射抗VEGF并不能有效抗炎[63]，所以對于抗VEGF是否具有抗炎的作用還需要大量的研究來證明，如果抗VEGF可以抗炎，那么兩者聯合，PDT治療后的急性炎癥反應是否可以被一定程度的抑制，進而在抗炎方面起到協同作用？或者通過改良PDT參數，減少PDT后炎癥反應的程度，與抗VEGF協同，進一步發揮聯合療法的優勢，使不良反應最大程度地減少，這些問題都需要進一步研究。

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Progress of photodynamic therapy combined with anti-VEGF for patients with choroidal neovascularization

Yang Liu, Lei Li

Natural Science Foundation Project of Shanghai(No.12ZR1405000)

Lei Li. Department of Ophthalmology, Eye and ENT Hospital of Fudan University, Shanghai 200031, China. drlilei@163.com

2016-08-18Accepted：2016-10-09

?Choroidal neovascularization(CNV) is a common severe complication of ocular fundus diseases, with great potentiality to cause blindness. The treatments of CNV include photodynamic therapy(PDT) and anti-vascular endothelial growth factor(VEGF) therapy. However, PDT produces little visual benefits, and may result in ischemia, inflammatory responses, even the secondary expressions of VEGF. Anti-VEGF therapy sustained visual efficiency by repeated injections, causing economic burden and adverse effects related to injection. Recently, PDT combined with anti-VEGF therapy has progressed in laboratory and clinical research. Therefore, the combined modality therapy became one of the treatment options for CNV. In order to reduce the side effects of mono-therapy, further study is required to determine appropriate combinations and dosage.

choroidal neovascularization; photodynamic therapy; anti-vascular endothelial growth factor; combined modality therapy

上海市自然科學基金(No.12ZR1405000)

(200031)中國上海市， 復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院眼科

劉洋，在讀博士研究生，研究方向：眼底病。

黎蕾，主任醫師，碩士研究生導師，研究方向：眼底病.drlilei@163.com

2016-08-18

2016-10-09

Liu Y, Li L.Progress of photodynamic therapy combined with anti-VEGF for patients with choroidal neovascularization.GuojiYankeZazhi(IntEyeSci) 2016;16(11):2048-2052

10.3980/j.issn.1672-5123.2016.11.16

Department of Ophthalmology,Eye and ENT Hospital of Fudan University, Shanghai 200031, China