中心性漿液性脈絡膜視網膜病變治療方法的研究進展

帥嫄璐，方王怡，袁松濤

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中心性漿液性脈絡膜視網膜病變治療方法的研究進展

帥嫄璐，方王怡，袁松濤

中心性漿液性脈絡膜視網膜病變(central serous chorioretinopathy，CSC)是中心視力損失的一項重要原因，它主要好發于中青年男性，以后極部漿液性神經上皮層脫離伴有視網膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)水平的滲漏為特征。大多數急性CSC患者會自發吸收，但是對于持續性神經上皮層脫離的慢性CSC患者可能會發展為進展性的視力下降。本文對近年來關于CSC治療方法的研究進展作簡要綜述，主要從激光光凝、光動力學療法(PDT)、玻璃體內抗血管內皮生長因子治療、醛固酮受體拮抗劑四方面進行闡述。

中心性漿液性脈絡膜視網膜病變；治療方法；綜述

引用：帥嫄璐，方王怡，袁松濤.中心性漿液性脈絡膜視網膜病變治療方法的研究進展.國際眼科雜志2016;16(11):2059-2062

0　引言

中心性漿液性脈絡膜視網膜病變(central serous chorioretinopathy，CSC)以后極部神經上皮層脫離伴或不伴RPE脫離為特征，臨床表現包括視力下降、視物變小、視物變形、視物發暗等，主要好發于中青年男性[1]。大體來說，CSC預后較好，自發吸收率大約為60%，但是，一部分CSC患者會發展成為慢性或者復發[2]，為了避免造成不可逆的視力損傷，這時就極需有效的治療方法。然而，CSC發病的潛在機制至今不明確，其機制的復雜性以及臨床表現的多樣化使得目前為止對CSC沒有明確的治療方法，臨床上往往是對癥治療。我們對近年來關于CSC的治療方法的研究進展進行簡要綜述。

1　激光

對于CSC而言，局部激光光凝是一項具有歷史意義的治療方法，目前氬激光仍常用于臨床治療CSC。光凝的位置通過FFA和ICGA確定，對于顯示在黃斑無血管區以外的滲漏點，采用直接光凝。對于滲漏點位于中心凹和無血管區的滲漏點，采用間接光凝法，即在遠離中心凹的盤狀視網膜脫離邊緣半周或一周光凝數點或數十點，分1～2排，淺Ⅰ級～Ⅰ級光斑反應。對于多發、定位困難的滲漏點，在病變的小范圍內行脫離區的格柵樣光凝，激光斑均為Ⅰ級反應。

激光治療CSC的機制可能為通過光凝作用于病變區的RPE細胞，刺激臨近正常的RPE細胞增殖，促進相應區域RPE屏障和泵功能的恢復，而且使滲漏處視網膜和脈絡膜粘連，最終引起視網膜下積液的吸收[3]。

大量的臨床研究證明，局部激光光凝能加速視網膜神經上皮層下積液的吸收，縮短CSC的病程大概2mo[3-11]，但是對最終的視力結果卻沒有影響[4，6，8，10]。治療后雖然能降低復發率，但是復發不能避免[5-9]，復發經常發生在靠近原始滲漏點的一個視盤直徑范圍內[6]。Brancato等[7]在8a的隨訪中觀察到了40.5% 的復發率。

盡管局部激光光凝價格便宜、方法簡便，但是依舊存在著一些高風險的并發癥，例如視力損失、暗點、色覺下降、對比敏感度下降、色素上皮萎縮以及晚期脈絡膜新生血管(CNV)形成[8-9，12]。

近年來研究者們為了減小治療對視網膜的損傷，嘗試用閾下微脈沖激光(SDM)來治療CSC，微脈沖將持續的激光束分成大量的短的陣發的激光。根據選擇的工作周期，激光在總時間內保持5%～15%，因而產生很小的熱量，防止熱能的積累。SDM能展現和傳統激光光凝相似的治療效果,甚至和氬激光比較，視力恢復更快，對比敏感度提高的更多，而且安全性高，眼底自發熒光和FFA沒有觀察到可辨別的脈絡膜視網膜損傷[13-16]，其安全性使得治療能更加靠近中心凹或者位于中心凹下,用于廣泛的RPE失代償區域以及進行重復治療[13-17]。Chen等[17]發現，點狀滲漏不伴有RPE萎縮的CSC相對于彌漫滲漏伴有RPE失代償的CSC對于SDM的應答更好，后者表現為對治療沒有反應或者很快復發。即使是對PDT治療抵抗的慢性CSC患者，SDM仍能使視網膜下積液減少或完全吸收，說明PDT和SDM的結合可能會產生一種聯合效應[15]。研究還發現SDM不會特異性的阻止CSC的復發，可能是因為SDM只影響RPE的異常功能而沒有影響脈絡膜循環的高動力以及高濾過[14，16]。雖然SDM在治療CSC上取得了可喜的成效，但仍為非主流的治療方法，其長期有效性、安全性還有待進一步的研究。

2　光動力學療法

2003年Cardillo Piccolino等[18]首次報道了用PDT治療慢性CSC，自此光動力學療法(PDT)就成為了臨床醫生治療慢性CSC的一種選擇方法。

PDT治療CSC的可能機制為毛細血管內皮細胞破壞導致脈絡膜毛細血管狹窄及脈絡膜低灌注，這樣就會減少脈絡膜滲出，引起脈絡膜血管重塑。即短期脈絡膜毛細血管的低灌注和長期的脈絡膜血管重塑，導致脈絡膜充血、血管高濾過性及血管外滲漏減少[19]。標準劑量PDT治療方法能解決視網膜下積液引起的黃斑區神經上皮層脫離并且維持或者提高慢性CSC患者的視力[18，20-21]，但是治療也帶來了一系列并發癥，如RPE萎縮、脈絡膜毛細血管缺血及繼發性的CNV，因此往往導致患者視力下降[19，22]。但最近也有研究報道了標準PDT治療慢性CSC可以維持4a的有效性和安全性[21]。

研究表明,一定劑量的維替泊芬能引起脈絡膜毛細血管層選擇性的阻塞而不影響其他組織，低能量的PDT對于滲漏的脈絡膜毛細血管有更高的選擇性并且能更少地破壞受損的RPE細胞，但是增加光照劑量后會導致深層的脈絡膜血管閉塞以及局部RPE的改變[23]，說明標準劑量PDT治療可能對視網膜存在著一定損害。研究者將維替泊芬的劑量減半[22，24]或者將激光能量減半[25-26]或者將PDT作用時間減半[27-28]，發現療效與標準治療方案相比并無明顯差異，但是降低了并發癥的發生。Liu等[29]將劑量和能量同時減半，雖然這種極低的PDT效應使超過半數的患者治療成功，但是降低了關閉高濾過性血管的可能性，相對于半劑量而言，治療后6mo的成功率顯著降低。Zhao等[30]還在急性CSC中觀察到，半劑量的PDT比30%劑量的PDT在解決視網膜下積液以及熒光滲漏上更有效，能獲得更好的視力，后者復發率較前者高。將治療參數減量，有助于減輕視網膜損傷，但是進一步降低參數可能會減少治療的成功率。

3　玻璃體內抗血管內皮生長因子治療

盡管抗VEGF藥被提出可以減少脈絡膜高濾過[31]，但VEGF在CSC的病因中扮演的角色目前仍是未知的。Shin等發現CSC和VEGF水平增長無關[32-33]，而Jung等[34]則認為CSC患者相對于正常人群更易受VEGF的影響，對貝伐單抗有應答組相對于無應答組，房水中VEGF的水平相對更高，由此認為VEGF可能是CSC的病因之一。

一部分研究表明抗VEGF藥物在一定程度上可以降低黃斑區中心凹厚度，促進視網膜下積液吸收，提高視力[31，35]。但Koss等[36]發現，盡管頻繁注射，只在40% CSC病例中觀察到網膜下液的吸收，療效次于SDM。Dong等隨訪發現抗VEGF藥物治療后的復發率較半能量PDT更常見，特別是在那些治愈后中心凹下脈絡膜厚度(SFCHT)下降不是很明顯的患眼[37]。他們還發現對貝伐單抗有應答的患眼治療前有著更厚的SFCHT以及晚期ICGA顯示高熒光，治療后會呈現一個更明顯的脈絡膜厚度的下降[38]。有學者治療慢性CSC時發現,玻璃體內注射雷珠單抗會引起外核層和視網膜外層變薄，他們認為VEGF對光感受器有神經保護作用，所以抗VEGF藥對CSC患者可能是不利的[39]。總體來說，抗VEGF藥在治療CSC上機制不明確，可能有一定的治療效果，沒有被臨床廣泛接受。

4　醛固酮受體拮抗劑

研究顯示，糖皮質激素能結合在糖皮質激素受體(GR)和鹽皮質激素受體(MR)上，因此糖皮質激素作用于眼球的潛在分子機制仍然是不明確的。MR對于醛固酮(鹽皮質激素)和糖皮質激素有相似的高親和力[40-42]。Zhao等[41]證明MR、GR共同表達于大鼠視網膜神經上皮，尤其是Muller細胞，醛固酮通過激活MR和GR從而上調鉀通道Kir4.1、鈉通道ENaC、水通道蛋白AQP4，通過Muller細胞的頂端微絨毛調節離子和水通道的分布。他們在大鼠眼注射醛固酮，24h后ICGA顯示了早期脈絡膜血管擴張及晚期血管滲漏，這個效應能被K+-Ca2+通道阻滯劑或MR拮抗劑阻斷，由此提出一種CSC的病因假設，由于遺傳或環境因素，皮質激素過量和(或)MR的高敏感性，脈絡膜MR通道被過度激活，引起脈絡膜血管和毛細血管擴張及局部滲漏，脈絡膜增厚，從而導致了CSC的發生，提出MR拮抗劑可能可以用于治療脈絡膜血管病[42]。

一系列臨床研究[43-46]用口服低劑量依普利酮(一種MR拮抗劑)來治療慢性CSC，發現視網膜下積液吸收，視力提升，雖然采用的劑量不同，但是療效相似。也存在撤藥后復發以及對治療毫無反應的情況[43-44]。有研究[46-49]采用螺內酯(另一種MR拮抗劑)，在大多數病例中觀察到了和依普利酮一樣積極的效應。Daruich等[49]發現盡管MR對螺內酯有著更強的親和力，但是兩種藥物的療效沒有差異，FFA上有重力通道表現的慢性CSC組比另外兩組(慢性CSC組和慢性復發組)對藥物的應答有所延遲，建議FFA上有重力通道表現的患者需要更長時間的藥物治療。Chin等[47]發現非頑固組(之前未接受過任何治療)較頑固組治療后CMT有更明顯的下降，僅僅在非頑固組觀察到視力的提高。不像Zhao等發現的那樣，Ghadiali等[48]觀察到治療后脈絡膜厚度沒有顯著的變化，推測MR拮抗劑可能只對脈絡膜厚度的改變起短暫的作用，也可能是脈絡膜血管的改變和EDI-OCT上手動測量的脈絡膜厚度不相對應。

醛固酮受體拮抗劑治療期間大多數患者沒有發現和服藥相關的高鉀血癥、低血壓、肌酐清除率異常等嚴重副反應，僅少數患者出現疲勞、胃痛、頭暈、低血壓、男性乳房發育癥[43，46-47,49]。總體來說，這種方法有一定療效甚至可以治愈CSC，并且安全可耐受。相對于激光或者PDT，它有一定的優勢:(1)此種治療是作用于整個視網膜而不是特定區域；(2)它是一種非侵入性治療，對視網膜沒有損傷；(3)PDT和激光治療CSC與發病機制無關，只是清除和更新了病變區的RPE細胞，而MR拮抗劑治療CSC直接針對可能的發病機制。但是選擇何種藥物以及最佳劑量、用藥療程及患者患病多久推薦患者采用此種治療，還有其長期效應、安全性和復發率還有待更多的研究。

5　其他治療方法

針灸對于CSC也有一定的療效。董立均[50]運用丹梔逍遙散加減聯合復方樟柳堿注射液顳淺動脈旁注射與服用蘆丁、肌苷治療CSC。崔培秀[51]采用醒腦開竅針刺法配合血府逐瘀膠囊治療CSC效果良好。Pikkel等觀察到短期內用乙酰唑胺(碳酸酐酶抑制劑)治療CSC可以縮短病程，但不會降低復發率,對最終視力結果沒有影響，副作用發生率高，其作用機制可能是碳酸酐酶抑制劑可以通過引起視網膜下腔的酸化直接影響RPE細胞功能，減少靜息電位，通過增加RPE細胞液體的運輸加強視網膜的黏合度[52-53]。Kawamura等[54]觀察到經瞳孔溫熱療法(TTT)對于非典型CSC(大泡狀視網膜脫離伴有彌漫性或者多處滲漏，嚴重滲漏伴有纖維形成或者PED范圍內的滲漏)在短期內是有效的，需要大規模的長期隨機對照研究來確定TTT的最佳能量設定以確保安全性。口服利福平對于慢性CSC患者甚至是對其他治療方法無效的CSC可能是一種有效的治療方法，但副作用大，限制了它在臨床上的廣泛使用[55]。近來還有研究者用非那雄胺來治療CSC，甚至是用于治療女性患者，治療后75.9%患者視網膜下液體完全吸收，撤藥后復發率為37.5%，但目前研究尚少，仍需進一步探索[56]。對于上述治療方法的具體治療機制有待進一步研究。

6　小結

綜上所述，正是因為CSC發病機制的不明確，致病相關因素眾多，其治療方法才多種多樣。除了早期觀察外，為了防止視力進一步下降，臨床醫生會根據患者的特征采取不同的治療方法，而此時就需要醫生準確的判斷，對于那些頑固性的CSC，嘗試不同治療方法或者將不同的治療手段聯合運用可能是一個積極的選擇。

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Progress in the treatment of central serous chorioretinopathy

Yuan-Lu Shuai, Wang-Yi Fang, Song-Tao Yuan

Natural Science Foundation of Jiangsu(No.BK20151586)

Song-Tao Yuan. Department of Ophthalmology, the First Affiliated Hospital with Nanjing Medical University, Nanjing 210029, Jiangsu Province, China. yuansongtao@vip.sina.com

2016-07-13Accepted：2016-09-21

?Central serous chorioretinopathy(CSC) is an important cause for central vision loss. It mostly occurs in young and middle-aged men. It is a condition characterized by a serous detachment of neurosensory retina at the posterior pole and leakage from the retinal pigment epithelium(RPE). Most patients with acute CSC will resolve spontaneously. However, in cases of chronic CSC with persistent serous retinal detachment, patients might develop progressive vision loss. This article was made a brief review of the current treatment methods, including laser, photodynamic therapy(PDT), intravitreal anti-vascular endothelial growth factor therapy and the mineralocorticoid receptor antagonists.

central serous chorioretinopathy；treatment；review

江蘇省自然科學基金(No.BK20151586)

(210029)中國江蘇省南京市，南京醫科大學第一附屬醫院眼科

帥嫄璐，南京醫科大學第一臨床醫學院眼科在讀碩士研究生，研究方向：眼底病。

袁松濤，畢業于天津醫科大學，博士，主任醫師，副教授，研究方向：眼底病.yuansongtao@vip.sina.com

2016-07-13

2016-09-21

Shuai YL,Fang WY, Yuan ST. Progress in the treatment of central serous chorioretinopathy.GuojiYankeZazhi(IntEyeSci) 2016;16(11):2059-2062

10.3980/j.issn.1672-5123.2016.11.18

Department of Ophthalmology, the First Affiliated Hospital with Nanjing Medical University, Nanjing 210029, Jiangsu Province，China