時辰放射治療的臨床應用價值

張見龍　劉勁松

(1.河南中醫學院　河南 鄭州　450008； 2.河南省腫瘤醫院 放療二病區　河南 鄭州　450008)

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時辰放射治療的臨床應用價值

張見龍1劉勁松2

(1.河南中醫學院河南 鄭州450008； 2.河南省腫瘤醫院 放療二病區河南 鄭州450008)

【關鍵詞】時辰治療；腫瘤；近日節律

放射治療是利用射線殺死腫瘤細胞從而達到治愈腫瘤的目的，進而延長患者生存時間，提高生存質量。目前放射治療與外科手術、化學治療并駕齊驅成為腫瘤治療的3大手段。近年來隨著時間生物學的興起與廣泛應用，時辰化學治療取得了不小的進步，相關學者和專家在時辰放射治療方面也進行了很長時間的探索，并有所突破，明確了從組織到細胞水平以及物質代謝的變化均有一定的時間節律性。研究發現無論是惡性腫瘤細胞還是正常組織細胞，其代謝強度在晝夜中有明顯的時間節律性[1]，時辰放射治療逐步被更多的放射治療醫務工作者運用。時辰放射治療的核心是在特定的時間段內對惡性腫瘤進行干預治療，以提高療效，降低毒副作用。本文根據國內外公開發表的關于腫瘤時辰治療的文獻作進一步總結和歸納，并對時辰放射治療的臨床應用價值進行進一步的探討及展望。

1理論依據

放射治療的生物學基礎：組織細胞在受到一定劑量輻射后會發生死亡，死亡的細胞往往是那些不斷進行有絲分裂即代謝旺盛的細胞，但也見于那些不進行有絲分裂的細胞，不進行有絲分裂的細胞放射敏感性比較低，具有很強的射線抵抗性，輻射造成細胞的死亡是指放射線對細胞的染色體DNA造成的損傷不可修復，即DNA雙鍵斷裂[2]。不同時相期的細胞放射敏感性不同，主要特征為有絲分裂期或接近有絲分裂期的細胞放射敏感度最高，而晚S期及G1期細胞放射敏感性比較低，腫瘤細胞在代謝、增殖上也表現有時間節律性，且與正常組織細胞有一定不同之處[3]。根據細胞有絲分裂處于不同周期對射線的敏感性的不同，研究腫瘤組織細胞與正常組織細胞對射線敏感性的時間規律，根據其規律性，選擇特定的時間對腫瘤進行放射治療，能顯著提高腫瘤放射治療的療效，降低機體正常組織毒副作用[4]。

2臨床研究

2.1國外學者臨床實踐20世紀60年代初期就有國外學者[5]研究乳腺癌腫瘤細胞對32P (反應腫瘤細胞有絲分裂程度) 的吸收，研究中包括75例乳腺癌患者，其中有25例患者的腫瘤細胞吸收32P表現出了近日節律性，且其節律性與患者體溫的近日節律保持一致，文章提示通過選擇32P吸收在高峰相時作為放射治療的時間段，療效較好。Deka等[6]將40例口腔癌患者根據腫瘤表面的口周溫度不同，在腫瘤溫度最高點以及之后4、8 h隨機分為3組，利用腫瘤表面的溫度作為放射治療指標，在腫瘤局部溫度最高時進行同種方法和技術放射治療，結果表明，在腫瘤溫度最高點治療的患者，腫瘤的生長受到明顯抑制，患者2年生存率比對照組增加了一倍。那么其溫度作為指標的同時，時間也成為了一個重要新指標，即時間干預在療效方面也起到了很大作用。Cornelissen等[7]通過對口周癌患者進行時間干預，使患者的無病生存率提高了近2倍，進一步確定了時辰治療的臨床應用價值，也為時辰放射治療的發展奠定了基礎。

2.2近期國內臨床研究現狀史玉樹[8]將80例局部非小細胞肺癌(NSCLC)患者隨機分為放射治療組(40例)和時辰組(40例)，兩組患者共同采用西門子直線加速器及三維適形調強放射治療計劃，放射治療組治療時間為上午8～12時，時辰組為晚上6～10時，療效顯示時辰組患者腫瘤細胞消退率(65%)高于放射治療組(45%)(P<0.05)，同時時辰組出現急性放射性反應0例，放射治療組為13例，說明時辰放射治療對患者的毒副作用較常規放射治療小，部分緩解率高。楊柯等[9]對217例手術后腦部腫瘤患者進行研究，通過選擇時間作為首要指標，隨機分為IMRT時辰放射治療組、IMR組、常規放射治療組，結果顯示IMRT時辰放射治療組的有效率高于常規放射治療組和IMRT組，說了時辰放射治療具有較高的應用價值。別俊等[10]對局部晚期NSCLC時辰放射治療療效及毒副作用進行觀察，研究分為時辰放射治療組31例，實驗對照組29例，同樣給予三維適形調強放射治療計劃及相同的照射劑量，隨訪結果顯示時辰放射治療組患者完全緩解和部分緩解率達到了77.4%，遠高于對照組的51.7%，且毒副作用遠遠小于對照組，后期隨訪總生存時間差異無統計學意義(P>0.05)。進而提示時辰放射治療可明顯提高局部晚期NSCLC的局部控制率，降低毒副反應。范治軍[11]分別在CNE-2細胞系G2/M期的高峰時和低谷時，給予普通60Co照射，隨后觀察鼻咽癌細胞的存活率SF，結果顯示CNE-2細胞系G2/M期高峰時照射細胞的SF低于低谷時照射細胞的SF，說明人體鼻咽癌CNE-2細胞系的細胞周期具有一定的時間節律性，進而證明了時辰放射治療的臨床療效具有一定的優越性。

3實驗研究

Blumenthal等[12]通過選擇不同時間，A組：2HAL0(9：00 am)，B組：6HAL0(13：00 pm)，C組：9HAL0(16：00 pm)分別對實驗小鼠注射含有放射性的抗體針劑(131 I-NP-4anti-CEA igG)，注射劑量為：240 mCi(最大耐受劑量)，注射后7 d觀察顯示，A組嗜中性粒細胞下降率達50%，高于C組的32%(P<0.05)，注射147 d后觀察發現，A組有87%的粒細胞受到了抑制，C組僅有64%(P<0.05)，按嗜中性粒細胞的減少率對放射性物質引起荷瘤小鼠模型骨髓抑制的概率，A組的最大耐受劑量為240 mCi，而C組的最大耐受劑量達到了320 mCi，C組較A組具有較強的抑瘤效應，提示擇時注射免疫放射性抗體，可以顯著提高機體的最大耐受劑量，抑制腫瘤組織的生長。這也反映出時辰放療的優越性。有研究在同等實驗條件控制下對DUB-ICR小鼠6HAL0(光照中期)和 18HAL0(黑暗中期)進行局部照射，并在24 h和60 h后觀察兩實驗組小鼠骨髓干細胞數量的變化數據，結果顯示，18HAL0組骨髓干細胞大量減少，而6HAL0組保持活性的干細胞數量相對比較多[13]。說明在黑暗中期小鼠骨髓干細胞對射線較敏感。Scheving等[14]發現，在不同的光照時期給予照射的小鼠，存活率有明顯差別，在光照中期給予照射的小鼠實驗結束后90%存活，在黑暗中期僅有35%的存活率。Bernard等[15]根據腫瘤細胞生理狀態和細胞周期動力學規律進行實驗，結果明顯減輕治療毒性，顯著提高了治療效果，印證了生物節律在治療中的重要性。諸多實驗研究表明細胞的生物效應具有近日節律性[14-16]，選擇特定時間段進行放射治療，會得到事半功倍的療效，同時減少放射治療帶來的毒副作用，提高患者的生存質量[17]。

4小結及展望

放射治療經歷了1個多世紀的發展，據統計，約70%的癌癥患者在治療過程中需要放射治療的介入，約40%的癌癥可以通過放射治療根治[18]，放射治療在惡性腫瘤治療中的地位舉足輕重。但放射反應和急性放射損傷給患者的生存質量也帶來了威脅，在放射治療過程中會出現皮膚、胃腸系統、中樞神經系統的不良反應，如果只注重局部療效而加重了毒副作用，治療就違背了起初的目的，同時也失去了其意義。因此，采用什么樣的技術方法能夠最大程度殺死腫瘤細胞，而對正常組織細胞的損傷最小，也是當今腫瘤放射治療重要的研究方向。放射治療新技術以及放射治療增敏劑的開發與應用取得了較大進展，也給腫瘤放射治療的發展提供了有利條件，同時隨著時間生物學的興起，又為我們指引了一條新的研究發展方向。根據腫瘤細胞的生物學基礎，研究腫瘤組織細胞與正常組織細胞對射線敏感性的時間節律性，從中選擇腫瘤細胞對射線最敏感的時間或避開宿主正常組織細胞對射線最敏感的時間進行擇時放射治療，一定可以提高腫瘤放射治療的療效。

另外在腫瘤放射治療的時辰選擇上爭議很大，這就需要臨床和動物實驗研究去進一步探索和總結，“因時治病”的思路是否也可以在放射治療中具有更加優化的效果，需要我們繼續努力，探索出新的治療模式，為時辰放射治療提供理論依據和技術支撐。因為時間因素只是腫瘤發生發展中的一個因素，不是唯一因素，在注重時辰因素對腫瘤治療影響的同時不能忽視綜合因素的影響。中醫學在時辰治療學方面積累了豐富的臨床經驗和規律，我們可以借鑒到腫瘤放射治療中，如用現代時間生物學方法和中醫子午流注法進一步分析和歸納總結，利用腫瘤放射治療的生物學基礎進行觀察總結，挖掘出我國獨具特色的時間/時辰/節律時辰放射治療的研究方法。

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通訊作者：劉勁松，E-mail：65588068@163.com。

【中圖分類號】R 730.5

doi:10.3969/j.issn.1004-437X.2016.05.031

(收稿日期：2015-11-06)