肝性腦病發病機制的研究進展

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肝性腦病發病機制的研究進展

張陽威張連峰

(鄭州大學第一附屬醫院河南 鄭州450002)

【關鍵詞】肝性腦病；發病機制；氨中毒學說；神經遞質；感染；炎癥

肝性腦病(hepatic encephalopathy，HE)指由肝功能嚴重失調或障礙所致，以代謝紊亂為主要特征的中樞神經系統功能失調綜合征[1]。有肝功能失調或障礙的患者，出現神經、精神癥狀，在排除其他大腦疾病后，就可診斷為HE，主要癥狀為意識障礙、行為失常，甚至昏迷。HE是各種終末期肝病最常見的死亡原因，有報道指出60%的肝硬化患者最終出現HE并且出現顯性HE后，其1年和3年生存率分別是42%和23%[2]，因此探尋其發病機制并避免誘發顯得尤為重要。但到目前為止，沒有一種理論能夠成功解釋肝功能異常、中樞神經系統紊亂和臨床癥狀之間的相互關系。近年來，國內外學者從分子生物學水平及細胞生物學水平對HE發病機制進行探索，除了“氨中毒學說”、“假神經遞質”等比較經典的假說外，也發現了細菌感染及炎癥反應、低鈉血癥、微量元素等在HE發病過程中的重要作用，現分別對其進行闡述。

1氨中毒學說

氨中毒學說自20世紀提出以來一直被大家所接受，處于HE發病機制的中心地位。人體內氨的代謝主要是由腸道、肝臟、腎臟和骨骼肌共同參與。在肝硬化患者體內，其中任何一個環節產生的氨增多，均可能導致HE。目前臨床上通過多種途徑降低血氨來達到治療HE的目的，包括應用利福昔明等抗生素減少腸道氨的產生，酸化腸道降低氨的吸收等[3]，但是氨導致HE發病的機制尚未完全清楚。另一方面大量的病理研究結果提示，在急性肝衰竭所致的HE中患者多以腦水腫和顱內高壓為主，而在慢性肝損傷所致的HE患者中，以星形膠質細胞向Alzheimer Ⅱ型細胞轉變為主[4]。在此基礎上，國內外學者通過大量的動物實驗及臨床研究解釋氨與腦水腫及星形膠質細胞水腫的關系來闡明HE發病機制。肝衰竭時血腦屏障的通透性增加，氨易進入腦組織。而腦內高水平的氨對中樞神經系統有很大的毒性。一方面其可直接改變抑制性遞質及興奮性遞質的比例，并且改變一些重要的腦基因的表達，如星形細胞結構蛋白、谷氨酸轉運體、膠質纖維酸性蛋白和水通道4(aquaporin 4，AQP4)。AQP4可能與高血氨狀態下的星形膠質細胞水腫有關，進而損害顱內血流的自動調節功能[5-7]。另一方面氨在腦內的清除主要依靠星形膠質細胞內谷氨酰胺合成酶的作用與谷氨酸合成谷氨酰胺。由于谷氨酰胺具有滲透分子作用，當谷氨酰胺明顯增加時可繼發細胞內水分積聚，引起細胞水腫。此外谷氨酰胺還能誘導星形膠質細胞線粒體通透性改變(MPT)，導致線粒體功能及腦細胞能量代謝障礙，損害細胞內信號通路，促進神經元凋亡級聯反應的發生，造成HE患者的中樞神經系統紊亂。另外，也有學者認為，氨也可以通過干擾三羧酸循環影響能量供應導致細胞水腫。但是，臨床實踐證明，即使患者血氨水平很高，也并不一定出現HE，而且血氨水平與肝性腦病的嚴重程度缺乏一定的相關性，因此，氨中毒學說并不是HE發病的唯一機制。

2神經遞質的變化

2.1γ-氨基丁酸/苯二氮卓類復合受體假說γ-氨基丁酸(gama-amnio-butyric acid，GABA)是中樞神經系統特有的、最主要的抑制性遞質。目前的研究發現GABA是以γ-氨基丁酸/苯二氮卓類復合受體的形式產生抑制作用的。這種復合受體可開放離子通道，促進氯離子由神經元胞膜的離子通道進入突觸后神經元的細胞質，產生抑制作用，出現HE的意識障礙，甚至昏迷等臨床癥狀[9]。該假說目前尚無法解釋復合受體增加的機制，還需進一步探究。但是有證據表明，肝損傷時內源性苯二氮卓類受體激動劑水平較正常人高[10]，并且給動物模型服用復合受體激動劑如苯巴比妥、地西泮等可誘導或加重HE，給予復合受體拮抗劑氟馬西尼可減少HE的發作。另一方面，在GABA介導的神經傳導過程中，神經類固醇的作用不可小覷，可通過特有的結合位點結合增強GABA的抑制作用。有動物實驗證實，在高血氨誘導的HE模型中，神經類固醇濃度明顯升高，給予神經類固醇拮抗劑的實驗組死亡率與對照組差異有統計學意義。但是，神經類固醇濃度增加的機制不明，可能與邊緣性苯二氮卓受體密度增加有關。近期研究發現，氨與復合受體可呈相互協同作用，增加抑制作用[11]。

2.2假性神經遞質/氨基酸失衡學說正常情況下興奮性遞質與抑制性神經遞質兩者保持生理平衡，但當肝臟損傷時，芳香族氨基酸的代謝產物酪胺和苯乙胺的清除發生障礙，此兩種胺可進入腦組織，經β羥化酶的作用分別形成β羥酪胺和苯乙醇胺。后兩者的化學結構雖與去甲腎上腺素相似，但卻不能傳遞神經沖動或作用很弱，因此被稱為假性神經遞質。因此，如果假性神經遞質被腦細胞攝取并取代了突觸中正常的興奮性遞質，那么神經傳導會產生抑制。在HE的治療過程中，醫生也會建議患者以植物蛋白為主，并長期服用支鏈氨基酸[3]。但是也有學者反駁此假說，他們的實驗證實給動物腦內只注入大量假性神經遞質以后，動物未出現肝性腦病的意識障礙、昏迷等臨床癥狀。而肝性腦病患者腦內許多神經遞質如谷氨酸、5-羥色胺等水平也發生異常[12]，因此考慮假性神經遞質學說是與其他機制相互影響導致HE的，但目前尚不清楚。

3細菌感染與炎癥反應

慢性肝損傷患者體內，細菌的代謝產物如硫醇和酚類水平明顯升高，它們有很大的神經毒性，一些學者認為此也與HE的發病有一定關系。嚴重肝功能障礙時多伴有腸道屏障受損、腸蠕動減慢、腸道菌群失調，導致腸道內細菌代謝產生的有毒物質增加，并被吸收入血。由于肝臟長期炎癥，導致代謝有毒物質能力下降，或者由于門-體靜脈分流，導致有毒物質未經肝臟代謝，這些有毒物質最終透過血腦屏障進入腦內，導致中樞神經系統功能紊亂。另一方面，腸道菌群也被認為可產生內源性苯二氮卓類物質，后者能通過與GABA形成復合受體導致神經沖動傳導異常。近期的研究也強調由細菌引起的急性感染和炎癥反應在有神經精神癥狀的HE中的重要作用[13]。因此，益生菌等微生態制劑被用于治療HE[3]。

臨床統計表明，肝硬化合并肝性腦病患者的炎癥反應標記物(CRP、WBC、TNF、IL-1、IL-6、IL-10等)水平明顯高于不合并肝性腦病的患者。在肝損傷進展過程中，病毒和毒素除直接損傷肝細胞外，還可刺激單核巨噬細胞系統產生大量的TNF、IL-1、IL-6、IL-10等炎癥介質或細胞因子[14]。在正常情況下，血腦屏障可阻止這些細胞因子等大分子物質進入內皮細胞腦側。而在動物實驗和體外模型中證實TNF等炎癥因子可促進血腦屏障通透性增加，這也反過來使炎癥因子更易進入腦內。另一方面，腦內星形膠質細胞本身也可以產生炎癥因子。在早期，星形膠質細胞主要產生TNF，后者可反過來刺激星形膠質細胞產生IL-1和IL-6。外周和中樞的細胞因子通過一系列的級聯反應形成細胞因子的“瀑布樣效應”及全身炎癥反應綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)，能誘發或加重HE。基于這個原理，可清除炎癥因子的人工肝支持系統目前被認為是治療終末期肝病的有效手段，并且證實聯合使用血漿置換和血液濾過效果優于單獨使用血漿置換[15]。但是，炎癥因子在體內的作用機制是否與動物實驗一致，尚未得到證實。

4低鈉血癥

臨床實踐表明，終末期肝損傷患者，多伴隨血清鈉水平的降低。Guevara等[16]揭示了低鈉血癥是HE發病的一個獨立危險因素，且血清鈉水平越低，HE的發病率越高。低鈉血癥觀點的提出，為HE的治療提供了新的思路。但是，低鈉血是通過怎樣的機制導致HE的，目前說法不一。有學者認為，血清鈉水平較低時，由于細胞內外的滲透壓差作用導致星形膠質細胞水腫，也有學者認為低血鈉可使星形膠質細胞發生氧化反應及氮化應激反應，神經細胞損傷及功能障礙，血腦屏障受損，出現腦水腫。

5微量元素

5.1錳中毒假說錳來源于食物，參與人體三大物質的代謝，是人體必需的微量元素，多經門脈吸收，由肝臟代謝，隨膽汁排出。肝衰竭時，錳的排出減少，血錳的含量增多，中樞神經系統內的錳也增多，磁共振顯像證實其主要沉積在蒼白球、豆狀核和尾核等部位。由于錳對線粒體的強親和力，在富含線粒體的神經細胞及軸突中有較多聚集，當低價態的錳離子被氧化成高價態的錳離子時，產生大量的自由基，后者導致酶的活性降低，最終通過線粒體的功能障礙影響腦細胞的功能，這也可以用來解釋HE患者出現震顫等帕金森樣癥狀[17]。另一方面錳能產生活性氧和毒性兒茶酚胺(6-羥多巴胺)，誘導神經細胞的凋亡和星形膠質細胞轉變為Alzheimer Ⅱ型細胞[18]，影響遞質系統和能量代謝。錳還可以激活星形膠質細胞內的轉位蛋白，促進神經類固醇的合成，增加GABA的抑制作用。清除錳對改善HE患者癥狀是否有效尚需進一步證實。

5.2鋅缺乏理論鋅被認為參與HE發病是由于其能增加鳥氨酸氨基甲酰轉移酶和谷氨酰胺合成酶的活性來提高氨的代謝。肝臟作為鋅元素吸收、儲存和代謝的重要器官，當肝臟發生病變時，機體的消化、代謝功能明顯降低，從而造成缺鋅，形成惡性循環。有研究表明[3,19]，終末期肝病模型(modle for end-stage liver disease，MELD)評分為12的患者，鋅缺乏率為96%。但是，近期的臨床試驗顯示，HE患者補鋅獲益甚微[20]，且補鋅對HE患者認知功能的改善仍存在爭議。

6其他

HE的發病機制復雜多樣，除了上述的理論，還可能有褪黑素、神經細胞凋亡、神經內分泌激素等參與。褪黑素(melatonion，MT)除了被大家熟知的鎮痛、鎮靜等作用外，有研究發現其可通過促進炎癥反應發生及誘導腦內GABA合成等途徑參與HE的發病。也有學者將HE患者的腦萎縮及精神障礙與神經細胞的凋亡聯系到一起，他們認為氨的神經毒性及線粒體功能障礙是造成神經細胞凋亡的原因[21]。另一方面，神經內分泌激素在HE發病中的作用也被提及，HE動物模型血清催乳素水平低下[22]，原因尚不清，可能與高血氨有關。

7小結

目前普遍認為HE是多種因素造成的結果，而“氨中毒學說”一直處于中心地位，并且與其他各種因素通過肝損傷聯接，相互依賴、相互補充、互為因果。HE的高發病率及死亡率催促著研究者不斷進步，隨著研究的不斷深入，為HE提供了新的治療方案。但是，動物模型與體外試驗的結果是否與HE發病機制完全一致，是否還有一些尚未發現的原因，這些值得進一步深入研究。

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(收稿日期：2015-09-10)

【中圖分類號】R 575

doi:10.3969/j.issn.1004-437X.2016.02.031

通訊作者：張連峰，E-mail：1131216339@qq.com。