注射用青霉素鈉方法學研究及溶液穩定性探析

高波

哈藥集團制藥總廠

注射用青霉素鈉方法學研究及溶液穩定性探析

高波

哈藥集團制藥總廠

目的：探究注射用青霉素鈉在進行配制以及使用時是否具有穩定性，通過研究便于在今后使用的過程中對病人予以更加準確的指導，將不良反應的發生概率降到最低。方法：主要采用了方法學進行驗證，在聚合物檢測法以及相關的物質檢測法基礎上對產品的穩定性進行探究。結果：采用聚合物檢測法以及物質檢測法都能夠對青霉素進行科學合理的研究，并且具備了較強的可行性，在對產品進行配制的過程中，最高的濃度達到了192萬單位/1.152g/mL，當處在37℃的環境中時（上下誤差不超過2℃），必須要在1個小時以內用完。結論：在對注射用青霉素鈉進行分析的過程中，應該對配制的細節以及時間加以合理的控制，這樣可以有效的降低不良反應的現象。

青霉素鈉；溶液穩定性；配制穩定性；最高濃度

青霉素主要應用在治療各種感染的過程中，尤其是對治療菌血癥、心內膜炎等疾病具有有效的控制作用，但是在治療的過程中，經常會出現青霉素鈉過敏反應，因此現階段人們對于青霉素的安全問題引起了高度的重視，本文重點對產品在使用時是否穩定的問題進行了詳細的介紹，對其加以進一步的研究有助于避免發生青霉素鈉的過敏性反應。本文以《中國藥典》中涉及注射青霉素鈉的相關內容為指導原則展開了研究，并且加以進一步的驗證，探究在使用過程中的穩定性問題，在今后藥品配制以及具體應用的過程中能夠更加合理，以便今后能夠更加安全放心的應用。

1、儀器與材料

高效液相色譜儀，C18色譜柱，G－10色譜柱，高效液相色譜儀，恒溫培養箱，真空泵，超聲波清洗機，電子天平，磷酸二氫鉀，甲醇，磷酸氫二鈉，磷酸二氫鈉，藍色葡聚糖 2000。青霉素對照品，注射用青霉素鈉樣品。

2、方法

2.1 制劑處方的確定和制備工藝

選取適當的青霉素鈉無菌原料藥粉，將其裝在西林瓶中，其中每瓶的重量為0.96g，在進行制備的過程中應該采用無菌工藝，并且根據實際情況考慮是否需要加入助流劑，本制備中不需要添加助流劑，直接進行分裝就可以。在具體的制備過程中，應該在處方以及藥檢報告的基礎上對投藥量進行計算，在精確稱取青霉素鈉無菌粉末以后將其放入分裝機料斗中，事先應該保證抗生素玻璃瓶處于干燥以及潔凈的狀態中，將其一一分裝以后再蓋塞等，在確保成品檢驗合格以后才能包裝。

2.2 青霉素鈉聚合物檢測方法學考察

首先進行的是系統適用性試驗。線性試驗是實現定量檢測的基礎，而含量測定則需要以驗證線性為首要前提。在對濃度范圍進行測定的過程中應該先確定線性關系，先精密的稱取適量青霉素對照品，用水進行溶解，然后稀釋，將其當做供試液的母液，在精確的測量供試液的母液，在其中加水，分別稀釋為 5份青霉素鈉溶液。在進行檢測的過程中采用青霉素聚合物的方法，在高效液相色譜儀的幫助下對上述供試液的含量進行檢測。

其次是要進行耐用性實驗，同樣是精密的稱取樣品，在其中加入適量的水進行稀釋，制成供試液，同樣采用青霉素聚合物的方法檢測。根據《化學藥物質量控制分析方法驗證技術指導原則》，結合2010年版《中國藥典》二部附錄XIXA藥品質量標準分析方法驗證指導原則的要求，確定如下變動因素，用來考察方法本身對于可變試驗因素的抗干擾能力。

2.3 有關物質檢測方法學研究

專屬性。專屬性系指在其他成分（如雜質、降解物、輔料等）可能存在下，采用的分析方法能夠正確鑒定、檢出被分析物質的特性。在雜質不能獲得的情況下，可將供試品用強光照射，高溫，高濕，酸、堿水解及氧化的方法進行破壞，根據有關物質檢測方法，比較破壞前后檢出的雜質個數和量。必要時，可采用二極管陣列檢測和質譜檢測，進行色譜峰純度檢查。

（1）酸破壞試驗、堿破壞試驗和氧化破壞試驗。根據2010年版《中國藥典》二部中青霉素鈉質量標準的規定。本品為白色結晶性粉末；無臭或微有特異性臭；有引濕性；遇酸、堿或氧化劑等即迅速失效。水溶液在室溫放置易失效。且在試驗中，向樣品中加入酸后溶液立即呈現粘狀混濁樣，無法進行樣品檢測。故，本實驗未考察酸、堿和氧化破壞試驗。

（2）高溫破壞。精密稱量該產品100mg，于60℃放置15d，加流動相制成每1mL約含4mg的溶液，濾過，取續濾液作為高溫破壞溶液。

（3）光破壞。精密稱量該產品100mg，置4500lx照度下照射15d，置25mL刻度試管中，加入25mL流動相，濾過，取續濾液作為光破壞溶液。試驗結果表明，本品在高溫、光照條件下均有雜質降解，各破壞產物峰與主峰分離良好，擬定的色譜條件具有較強的專屬性，可用于本品有關物質檢查。

（4）耐用性試驗。

1）樣品配制。精密稱取樣品適量，加水溶解并定量稀釋制成每1mL中約含4mg的溶液，作為供試液；精密量取1mL，置100mL容量瓶，稀釋至刻度，作為對照溶液。

2）檢測方法。根據有關物質檢測方法進行檢測。

3）試驗條件。根據《化學藥物質量控制分析方法驗證技術指導原則》，結合2010年版《中華人民共和國藥典》附錄XIXA藥品質量標準分析方法驗證指導原則的要求，確定如下變動因素，用來考察方法本身對于可變試驗因素的抗干擾能力。

2.4 注射用青霉素鈉溶液配制和使用過程中穩定性研究

配制過程的穩定性研究。在用藥前需要進行該產品生理鹽水溶液的配制，配制的方法有：

（1）對使用的產品，分別用生理鹽水溶解，然后分別注入生理鹽水瓶中

（2）抽取5mL生理鹽水依次進行產品的溶解，根據文獻報道，注射用青霉素鈉的最大用量為40單位/kg/d。試驗表明，注射用青霉素鈉溶液的最高濃度為192萬單位/1.52g/mL，故，考察當溶液處于高濃度時，溶液質量穩定的時間，從而指導藥品的配制。考察的項目為：青霉素鈉聚合物和有關物質。

使用過程中的穩定性研究。根據注射用青霉素鈉臨床使用情況及文獻報道，確定在臨用時配制及使用過程中進行穩定性考察時的取樣監測時間為加入生理鹽水后0min、76min、152min、228min。當環境溫度分別為25±2℃和37±2℃時，考察該產品在使用過程中的穩定性，考察的項目為：青霉素鈉聚合物和有關物質。

3、討論

在不同的環境中對注射用青霉素鈉進行了檢測，結果發現在青霉素聚合物以及有關物質兩個方面中都體現出了一定的穩定性，在采用不同機器對其進行檢測時所產生的效果也是不相同的，所以只有讓檢測方法變得更加科學才能具備可行性以及實用性。因為注射用青霉素鈉屬于β-內酰胺類抗生素，所以經常會產生不良反應，對產品的質量以及安全性造成極大的威脅，在這種情況下就更加應該注重對病人的皮試，這樣才能防止發生不良反應，在進行具體使用的過程中，應該選擇合適的配制方法以及在理想的配制條件下完成，因為環境變化對于產品的質量將會造成直接的影響，為病人帶來潛在風險，所以針對這一問題的出現應該充分的考慮到各種影響因素。本文所進行的實驗顯示具有一定的耐藥性，證實檢測方法是科學的，所以具備可行性。

[1]陳新謙，金有豫，湯光.新編藥物學[M].15版.北京：人民衛生出版社，2006：252

[2]朱新移，李丹.兒童靜滴青霉素致急性腹痛一例[J].中國醫師雜志，2011；13（11）：48－51

R978.1+3

A

1672-5018（2016）12-059-01