對sST2與冠心病心力衰竭相關性的研究進展

吳振華 陳還珍(通訊作者).2 韓 瑾 黃 靜

ST2基因于1989年由Tominaga[1]等研究人員首次在BALB/c-3T3細胞系中被發現。該基因的表達存在變位剪切，并且會產生兩種蛋白產物，其中一種不帶有跨膜序列，并且可以分泌到細胞外，叫做分泌型ST2（sST2），另一種帶有跨膜序列，叫做跨模型ST2（ST2L）。由于當時的研究人員沒有發現它的功能性配體，因此ST2又被人們稱為孤兒受體。2005年，ST2的特異性功能配體IL-33被Schmitz等[2]研究人員發現。ST2主要在Th2細胞、肥大細胞和成纖維細胞上表達，可參與多種炎癥過程，并在此過程中發揮免疫調節的作用。ST2能在心肌細胞和心肌成纖維細胞發生缺血、缺氧，或受到機械應力時大量表達，是一種機械應力誘導性心肌蛋白。有研究表明，當ST2和IL-33發生偶聯后，可產生多種生物學效應[3-8]。當IL-33與ST2L相結合后，可起到保護心臟的作用。而sST2作為一種誘騙受體，能夠競爭性地與IL-33結合，然后對IL-33/ST2L信號通路進行負反饋調節，從而抑制ST2L介導的IL-33發揮保護心臟及抗動脈粥樣硬化的作用[3,5,9]。本研究主要對sST2與冠心病和心力衰竭之間的關系進行綜述：

1 ST2 的生物學特性

人類ST2基因的大小約為40kb，位于染色體2q12。由于人類的ST2同源物具有Toll / IL-1R (TIR)結構域，因此其又被HUGO國際組織命名為IL-1受體（IL-1R），由此成為IL-1受體/Toll樣超家族的成員之一，他們之間的共性是能通過信號刺激激活核因子NF-κB和Map激酶[10]。

目前，已知的ST2蛋白共包括4種亞型，即sST2、ST2L、ST2V和ST2LV。sST2為可溶型ST2，主要在嗜堿性和嗜酸性粒細胞的表面表達，也可在皮膚、乳房、視網膜、成骨中誘導表達，無跨膜序列，可分泌到細胞外，其中含有9個由氨基酸組成的獨特C端序列。ST2L為跨模型ST2，主要在Th2細胞和肥大細胞的表面表達，具有跨膜序列，它與IL-1受體相似，均由3個細胞外的免疫球蛋白結構域、跨膜部分和TIR胞漿結構域組成。ST2V和ST2LV是ST2的兩個剪切變體，當ST2去掉第3個免疫球蛋白模序，并且在C端選擇性地剪接一個獨特的疏水尾后即變成ST2V，ST2V主要表達于結腸、胃、小腸、肺臟、脾臟、睪丸和胎盤；而將ST2L的跨膜結構域剪切掉即成為ST2LV。

2 ST2 /IL-3 3 的信號轉導通路

IL-1家族細胞因子可通過與兩條IL-1受體鏈相裝配而形成異源三聚體，是啟動效應細胞生物學應答的復合體。IL-33受體復合物由ST2L和IL-1輔助受體蛋白（IL-1RAcP）共同構成，前者能結合信號分子IL-33，后者能開啟下游信號傳導通路。IL-33的作用方式目前尚未完全明確，一般認為當IL-33在細胞核中經過一系列的活化反應后，已被激活的IL-33會被釋放到細胞間質中，并與靶細胞膜上的ST2L和IL-1RAcP二聚體的結構域相結合，激活銜接蛋白（MyD88）和MyD88樣銜接蛋白（MAL），然后通過IL-1相關激酶（1-RAK）介導腫瘤壞死因子受體相關因子-6（TRAF-6）的活化。TRAF-6一方面可誘導絲裂原活化蛋白激酶（MAPKs）發生活化，激活核轉錄因子（AP-1），另一方面可抑制NF-κB的活性。NF-κB可啟動和調節許多致炎細胞因子基因的轉錄，而NF-κB的靶基因炎癥因子可導致血管內皮的功能發生紊亂，并通過ST2 / IL-33信號通路抑制NF-κB的活性，其相關因子基因的轉錄和表達可影響動脈粥樣硬化的形成和進展。在正常情況下，IL-33在心臟組織中呈低表達的狀態，當其受到機械牽拉或缺血、缺氧等刺激后，可在心肌成纖維細胞和心肌細胞中呈過表達的狀態，并通過IL-33/ST2L信號傳導通路發揮保護心臟的作用[11]。

3 sST2 與冠心病的關系

3.1 sST2與動脈粥樣硬化的關系

冠狀動脈粥樣硬化是導致冠心病的重要原因。動脈血管的管壁發生了慢性炎癥是導致動脈粥樣硬化斑塊形成的重要原因。研究發現，Th1細胞能通過誘導IL-2和IFN-γ起到促進炎癥發生和斑塊進展的作用，而Th2細胞則能通過分泌IL-4、IL-5和IL-10起到抑制炎癥反應、保持二者平衡的作用。IL-33能誘導Th1細胞向Th2亞群分化，從而起到抑制炎癥、延緩動脈硬化進展的作用[12]。Miller等[9]研究人員發現，對進行高脂飲食喂養的ApoE缺陷小鼠注射外源性IL-33，可在其體內誘導Th1細胞轉變為Th2細胞，從而減少其主動脈粥樣斑塊的數量。相反，經sST2處理過的ApoE缺陷小鼠其主動脈粥樣斑塊的平均面積會明顯增大。McLaren等[13]研究人員用IL-33處理巨噬細胞分化成的泡沫細胞，發現ox-LDL抗體的表達明顯上調，而細胞對乙酰化低密度脂蛋白和ox-LDL的攝取明顯減少，同時膽固醇外流明顯增強，這有可能表明IL-33是抗動脈粥樣硬化的另一個機制。

3.2 sST2與急性冠脈綜合征的關系

在所有的冠心病類型中，急性冠脈綜合征（ACS）的危害性最大，常會導致患者發生急性心力衰竭或猝死。Visser[11]等研究人員的研究證實，早期心肌發生缺血、缺氧引起的室壁應力改變及后期心室擴大導致的容量負荷加重等機械性刺激均能誘導IL-33的表達明顯上調，從而經IL-33/ST2L信號通路發揮保護心臟的作用。Seki等[14]研究人員通過對急性心肌梗死ST2敲除小鼠及野生型小鼠注射IL-33發現，野生型小鼠的心臟收縮功能及發生梗死后的生存率均明顯優于ST2敲除小鼠，表明IL-33可通過ST2轉導心肌保護信號。Sabatine等[15]研究人員發現，當患者發生急性心肌梗死時，對其sST2水平進行測定能預測其致命性并發癥的發生率及危險性。在MERLIN-TIMI36隨機試驗中，對4426例非ST段抬高型急性冠脈綜合征患者的sST2基線水平進行了測定，結果顯示患者在30天及1年內的不良事件發生率與其sST2的水平呈正相關[16]，這可能與急性冠脈綜合征引起心肌細胞及心肌成纖維細胞缺血、缺氧，并誘導sST2表達上調密切相關。

4 sST2 與心力衰竭的關系

心力衰竭是因心室充盈和（或）射血功能受損，導致心排血量不能滿足機體組織代謝的需要，并以肺循環和（或）體循環瘀滯、器官及組織發生血液灌注不足為臨床特征的一組綜合征，是各種心血管疾病的終末階段。心肌纖維化、心肌肥厚及心肌細胞過度凋亡是引發心室重塑、導致心力衰竭的基礎。Seki等[14]研究人員發現，IL-33/ST2L可通過NF-κB抑制心肌梗死后的細胞凋亡。有研究證實，IL-33/ST2L能通過NF-κB途徑，使NF-κB發生磷酸化，從而使AngⅡ和苯腎上腺素的效應降低，進而起到抑制心肌細胞肥大的作用[17]。當心肌細胞、心肌成纖維細胞受到過度機械牽拉時，sST2的表達會明顯上調，大量生成的sST2會加速心肌的纖維化進程、降低心肌的收縮力，從而誘發心肌肥厚和心肌重構。賀明軼等[18]研究人員對75例急性心力衰竭（ADHF）患者進行了研究，發現ADHF患者的血清sST2水平與其預后的質量呈正相關。Rehman等[19]研究人員對346例急性心力衰竭患者進行了研究，發現其血清sST2的水平與其心衰的嚴重程度、左室射血分數及1年內死亡率密切相關。Saskia Boisot等[20]研究人員對150例急性心力衰竭患者進行了隨訪，發現其血清sST2水平的變化可獨立預測其90天內的死亡情況。上述研究均表明，血清sST2的水平可作為評價ADHF患者預后質量的重要依據。Kim等[21]研究人員在最近的一項研究中證實，急性心力衰竭患者的血清sST2水平可作為預測其是否會在短期內發生不良事件的依據，其預測價值明顯優于NT-proBNP，并且不會受到患者腎功能強弱的影響。

綜上所述，sST2蛋白能促進炎癥反應和動脈粥樣斑塊的形成，并且在心肌纖維化、心肌肥厚和心肌細胞凋亡的病理生理過程中發揮著重要的作用。sST2蛋白的表達水平與心肌細胞、心肌成纖維細胞受到機械應力和發生缺血缺氧的程度密切相關。AMI患者和ADHF患者的血清sST2水平可作為預測其是否會在短期內發生不良事件的依據。由此可見，對sST2蛋白的具體機制及其對心血管組織的生物學效應進行深入的研究，有可能對心血管疾病的診斷及治療提供新的思路。

[1] Tominaga S. A putative protein of a growth specific cD NA from BALB/c-3T3 cells is highly similar to the extrac ellular portion of mouse interleukin 1 receptor[J]. FEBS Lett,1989,258(2):301-304.

[2] Schmitz J, Owyang A, Oldham E, et al. IL-33, an interleu kin-1-like cytokine that signals via the IL-1 receptorrelated protein ST2 and induces T helper type2-associat ed cytokines[J]. Immunity, 2005,23(5):479-490.

[3] Sweet M, Leung BP, Kang D, et al. A novel pathway regula ting lipopoluysaccharide induced shock by ST2/T1 via in hibition of Toll-like receptor 4 expression[J]. J Immu nol,2001,166:6633-6639.

[4] Carriere V, Roussel L, Ortega N, et al. IL-33, the IL-1-like cytokine ligand for ST2 receptor, is a chromatin-as sociated nuclear factor in vivo[J]. Proc Natl Acad Sci USA,2007,104(1):282-287.

[5] Sanada S, Hakuno D, Higgins LJ, et al. IL-33 and ST2 com prise a critical biomechanically induced and cardioprote ctive signaling system[J]. J Clin Invest,2007,117(6):1538-1549.

[6] Beltrán CJ, Nú?ez LE, Díaz-Jiménez D, et al. Charac terization of the novel ST2/IL-33 system in patients wi th inflammatory bowel disease[J]. Inflamm Bowel Dis,2010,16(7):1097-1107.

[7] Fousteris E, Melidonis A, Panoutsopoulos G, et al. Toll/interleukin-1 receptor member ST2 exhibits higher solu ble levels in type 2 diabetes, especially when accompani ed with left ventricular diastolic dysfunction[J]. Card iovasc Diabetol,2011,10:101.

[8] Bayes-Genis A, de Antonio M, Galán A, et al. Combined use of high-sensitivity ST2 and NT-proBNP to improve the prediction of death in heart failure[J]. Eur J Heart Fail,2012,14(1):32-38.

[9] Miller AM, Xu D, Asquith DL, et al. IL-33 reduces the de velopment of atherosclerosis[J]. J Exp Med,2008,205(2):339-346.

[10] Ali S, Huber M, Kollewe C, et al. IL-1 receptor accessory protein is essential for IL-33-induced activation of T lymphocytes and mast cells[J]. Proc Natl Acad Sci USA,2007,104(47):18660-18665.

[11] Visser CA. Left ventricular remodelling after myocardial infarction: importance of residual myocardial viability and ischaemia[J]. J Heart,2003,89(10):1121-1122.

[12] Aliasa A, Chackerian, Elizabeth R Oldham, et al. IL-1 Re ceptor Accessory Protein and ST2 Comprise the IL-33 Receptor Complex[J]. J Immuno1,2007,I79:2551-2555.

[13] McLaren JE, Michael DR, Salter RC, et al. IL-33 reduces macrophage foam cell formation[J]. J Immunol,2010,185(2):1222-1229.

[14] Seki K, Sanada S, Kudinova AY, et al. Interleukin-33 pre vents apoptosis and improves survival after experimental myocardial infarction through ST2 signaling[J]. Circ Hea rt Fail,2009,2(6):684-691.

[15] Sabatine MS, Morrow DA, Higgins LJ, et al. Complementary roles for biomarkers of biomechanical strain ST2 and N-terminal prohormone B-type natriuretic peptide in pati ents with ST-elevation myocardial infarction[J]. J Circu lation,2008,117(15):1936-1944.

[16] Payal Kohli, Marc P.Bonaca, Rahul Kakkar, et al. Role of ST2 in Non–ST-Elevation Acute Coronary Syndrome in the MERLIN-TIMI 36 Trial[J]. Clin Chem,2012,58(1):257-266.

[17] Kawano S, Kubota T， Monden Y， et al. Blockade of NF-κB ameliorates myocardial hypertrophy in response to chronic infusion of angiotensinⅡ[J]. Cardiovasc Res,2005,67(4):689-698.

[18]賀明軼,秦儉. 血漿NT-proBNP、血清ST2與急性失代償性心力衰竭預后評估[J]. 成都醫學院學報,2014,02:142-145.

[19] Rehman SU, Mueller T, Januzzi JL Jr, et al. Characteristi cs of the novel interleukin family biomarker ST2 in pati ents with acute heart failure[J]. J Am Coll Cardiol,2008,52(18):1458-1465.

[20] Boisot S, Beede J, Isakson S, et al. Serial sampling of ST2 predicts 90-day mortality following destabilized he art failure[J]. J Card Fail,2008,14(9):732-738.

[21] Kim MS, Jeong TD, Han SB, et al. Role of Soluble ST2 as Prognostic Marker in Patients with Acute Heart Failure and Renal Insufficiency[J]. J Korean Med Sci,2015,30(5):569-575.