SSTR2在小細(xì)胞肺癌中的表達(dá)及其意義

李彥楠，朱曉莉

(1.東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京　210009； 2.東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院 呼吸科，江蘇 南京　210009)

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SSTR2在小細(xì)胞肺癌中的表達(dá)及其意義

李彥楠1，朱曉莉2

(1.東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京210009； 2.東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院 呼吸科，江蘇 南京210009)

[摘要]生長(zhǎng)抑素(SST)作為神經(jīng)肽類激素在人體內(nèi)廣泛分布，主要存在于神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌腺，具有廣泛的生物學(xué)效應(yīng)。近年來(lái)的研究主要集中于SST及其類似物(SSTA)的抗腫瘤作用。其抗腫瘤作用不僅表現(xiàn)在能抑制絕大多數(shù)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，而且對(duì)普通實(shí)體瘤也同樣具有抑制作用，這對(duì)腫瘤的診斷和治療有著重要作用。作者就SST及其受體之一SSTR2在小細(xì)胞肺癌(SCLC)中的表達(dá)及其意義作一綜述。

[關(guān)鍵詞]生長(zhǎng)抑素； 生長(zhǎng)抑素受體2； 小細(xì)胞肺癌； 文獻(xiàn)綜述

生長(zhǎng)抑素(somatostatin， SST)及生長(zhǎng)抑素類似物(SST analog，SSTA)具有抗腫瘤作用。目前已有研究證實(shí)，生長(zhǎng)抑素受體2(SSTR2)在多種腫瘤細(xì)胞中頻繁高表達(dá)。作者對(duì)SST及SSTA，以及它們抗腫瘤的作用原理作一綜述。

1SST、SSTA和SSTR2

SST是一種環(huán)狀多肽類激素，在機(jī)體內(nèi)主要通過(guò)內(nèi)源性的抑制作用控制神經(jīng)遞質(zhì)的分泌和傳遞，抑制生長(zhǎng)激素、促甲狀腺素、胃泌素、胰酶和神經(jīng)肽類的釋放，調(diào)節(jié)胃排空、平滑肌收縮和腸腔的血液供應(yīng)，更重要的是可抑制正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的增殖[1]。天然的SST半衰期較短，通過(guò)對(duì)其結(jié)構(gòu)改造，現(xiàn)已有多種半衰期長(zhǎng)、選擇性及作用強(qiáng)的SST類似物，包括一代的奧曲肽(octreotide)和二代的帕瑞肽(pasireotide)等[2]。有研究[3]發(fā)現(xiàn)，在保持原有天然SST結(jié)構(gòu)不變的基礎(chǔ)上，單純結(jié)合人血白蛋白可使其在結(jié)合、激活和調(diào)控SSTR上更具優(yōu)勢(shì)。SST的生物學(xué)活性是由靶細(xì)胞上的SSTR介導(dǎo)發(fā)揮的。SSTR屬G蛋白偶聯(lián)型受體，有SSTR 1～5共5種亞型，SSTR2又存在SSTR2A、2B兩個(gè)亞型。SST 與SSTR各亞型的親和力不同，機(jī)體內(nèi)各組織可表達(dá)多種SSTR，其中以SSTR2表達(dá)最多[4]。Sun等[5]曾檢測(cè)肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌等16種常見(jiàn)細(xì)胞系STR的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)SSTR2在多種腫瘤細(xì)胞中頻繁高表達(dá)。借助于這一特性，SSTR2在腫瘤診治的臨床應(yīng)用中已有20多年的歷史[4]。

2SST及SSTA 的抗腫瘤作用

SST及SSTA的可通過(guò)直接和間接方式發(fā)揮抗腫瘤作用[1]。當(dāng)SST或SSTA與靶細(xì)胞膜上SSTR結(jié)合后，通過(guò)生長(zhǎng)阻滯、誘導(dǎo)調(diào)亡等而發(fā)揮直接抗腫瘤作用，這種作用主要涉及4條重要的信息傳遞通路：(1) 環(huán)腺苷酸(cAMP)通路。腺苷酸環(huán)化酶(AC)活性的抑制可能控制著DNA合成和生長(zhǎng)激素(GH)的分泌，激活的SSTR 與細(xì)胞內(nèi)的第二信使cAMP負(fù)性結(jié)合，抑制AC的活性，阻止信號(hào)傳入細(xì)胞核內(nèi)，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。(2) 有絲分裂原激活的蛋白激酶(MAPK)通路。兩者的結(jié)合可通過(guò)Ras、 B- Raf與p38- MAPK 共同激活MAPK，使細(xì)胞增殖受抑。(3) 磷酸蛋白激酶途徑。SSTA與SSTR結(jié)合后，通過(guò)Gαi和Gαi/o激活酪氨酸磷酸酶SHP- 1等，去磷酸化終止生長(zhǎng)因子及細(xì)胞因子分裂原作用，使細(xì)胞停留于G1/S期(SSTR1、2、4、5)或者是G2/M期(SSTR3)。(4) 離子通道通路。SSTR使Ca2+和H+間發(fā)生離子交換，降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，增加胞內(nèi)環(huán)境的酸化水平，使細(xì)胞增殖發(fā)生抑制[1, 6- 10]。SST及SSTA間接抗腫瘤的作用則是通過(guò)抑制腫瘤新生血管形成、抑制促腫瘤生長(zhǎng)的激素及細(xì)胞因子的分泌而發(fā)揮作用的。

3SSTR2 與小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer， SCLC)

肺癌是臨床常見(jiàn)腫瘤，且其發(fā)病率還在不斷上升，對(duì)最新2012年全球腫瘤流行學(xué)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)分析，在新發(fā)的1410萬(wàn)和死亡的820萬(wàn)中，肺癌182萬(wàn)，為最多[11]。在肺癌中，雖然SCLC只占約14%[12]，但它與非小細(xì)胞肺癌(non small cell lung cancer，NSCLC)相比較，倍增時(shí)間更短，增長(zhǎng)更快，在早期就廣泛轉(zhuǎn)移。SCLC因細(xì)胞質(zhì)含有神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒，具有內(nèi)分泌和化學(xué)受體功能，也可劃分為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(neuroendocrinetumer， NET)[13]。肺NET在肺的惡性腫瘤中占20%～25%[14]。在一項(xiàng)218例肺NET的臨床病理和免疫組化研究[15]中發(fā)現(xiàn)，SSTR2A在肺NETs中高表達(dá)。

SCLC根據(jù)侵襲程度分為局限期和廣泛期，4～6個(gè)周期的鉑類聯(lián)合化療是其標(biāo)準(zhǔn)治療方案，其生存率較低，有報(bào)道中位生存期分別為15～20個(gè)月和8～13個(gè)月[16- 17]。雖然SCLC的中位生存期較短，但是，SCLC作為肺NET，卻具有一些神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物，如多肽類受體SSTR，讓我們?cè)谠\斷和治療SCLC上有更進(jìn)一步的探索[18]。SCLC中的SSTR可通過(guò)RT- PCR、放射性標(biāo)記分析和免疫組化等方法檢測(cè)，Tsuta等[19]對(duì)美國(guó)休斯頓安德森癌癥中心1990—2005年的肺NET病理標(biāo)本行免疫組化檢測(cè)SSTR，發(fā)現(xiàn)在SCLC中SSTR1、SSTR2A、SSTR2B、SSTR3、SSTR4、SSTR5 分別占27.6%(16/54)、69%(40/56)、24.1%(14/56)、15.5%(9/56)、0/58 和3.4%(2/55)。利用放射性標(biāo)記與多肽類受體特異性結(jié)合是對(duì)受體過(guò)表達(dá)的腫瘤進(jìn)行放射顯像和治療一大工具。尤其是SSTA適合于SSTR2過(guò)表達(dá)的SCLC的靶向定位、疾病分期和治療[20]。在臨床中，介導(dǎo)與放射性標(biāo)記的SSTA，如111In- octreotide/111、68Ga-DOTATOC、68Ga- DOTATATE等在SPECT或PET引導(dǎo)下用于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷及分期[21]。在治療上，國(guó)外有報(bào)道[22]，奧曲肽30 mg每28 d皮下注射1次可以抑制廣泛期小細(xì)胞肺癌的生長(zhǎng)。多肽受體靶向放射性核素治療(peptide receptor radionuclide therapy， PRRT)已應(yīng)用于廣泛期SCLL的治療，其可將放射性的核素靶向地帶至SCLC。有報(bào)道177LU- DOTA、Tyr3- octreotate/177LU- DOTATATAE、90Y- DOTA和Tyr3- octreotide/90Y- DOTAT- OC等在SCLC的放療中有很好的效果[22]。Zarogoulidis等[23]將多肽受體靶向放射性核素治療與傳統(tǒng)化療相結(jié)合，對(duì)入組的SCLC患者在全部使用紫杉醇/卡鉑的基礎(chǔ)上，A組僅維持現(xiàn)有治療或治療滿6周期，B組在每周期完成48 h后加用30 mg蘭瑞肽，C組則加用60 mg蘭瑞肽，最終結(jié)果顯示，B組中位生存期(350 d)顯著長(zhǎng)于A組(224 d)和C組(294 d)。

4總結(jié)

綜上所述，SST及SSTA本身就具有抗腫瘤的作用。利用放射性核素標(biāo)記的SSTA與SCLC上的SSTR2結(jié)合，這在SCLC診斷和治療中已有廣泛應(yīng)用，同時(shí)從另一側(cè)面揭示了SSTR2在SCLC上存在高表達(dá)。

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doi：10.3969/j.issn.1671- 6264.2016.02.033.

[中圖分類號(hào)]R734.2

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]1671- 6264(2016)02- 0269- 03

[通信作者]朱曉莉E- mail:zhuxiaoli62@163.com

[作者簡(jiǎn)介]李彥楠(1991-)，女，江蘇南通人，在讀碩士研究生。E- mail:1099642030@qq.com

[收稿日期]2015- 07- 28[修回日期] 2015- 12- 05

[引文格式] 李彥楠，朱曉莉.SSTR2在小細(xì)胞肺癌中的表達(dá)及其意義[J].東南大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版，2016，35(2)：269- 271.

·綜述·