腎性甲狀旁腺功能亢進的治療進展

朱珠，陶慶松，嵇振嶺

(1.東南大學 醫學院，江蘇 南京　210009； 2.東南大學附屬中大醫院 普通外科，江蘇 南京　210009)

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腎性甲狀旁腺功能亢進的治療進展

朱珠1，陶慶松2，嵇振嶺2

(1.東南大學 醫學院，江蘇 南京210009； 2.東南大學附屬中大醫院 普通外科，江蘇 南京210009)

[摘要]繼發性甲狀旁腺功能亢進(SHPT)是慢性腎功能衰竭患者最常見的并發癥之一，即腎性甲狀旁腺功能亢進。對于輕癥、新發的SHPT 可選擇內科藥物治療，但對于內科治療無效的頑固性SHPT患者，外科手術治療效果明顯。作者就目前CKD所致SHPT常用的非手術及手術治療方式作一綜述。

[關鍵詞]腎性甲狀旁腺功能亢進； 非手術治療； 手術治療； 文獻綜述

繼發性甲狀旁腺功能亢進癥(SHPT)可增加慢性腎功能衰竭(CKD)患者的死亡率，嚴重降低CKD患者的生存質量。NKF- K/DOQI指南明確指出，CKD合并SHPT的患者應控制血甲狀旁腺激素(PTH)在150～300 pg·ml-1，血鈣在8.4～9.5 mg·dl-1，血磷在3.5～5.5 mg·dl-1，鈣磷乘積<55 mg2·dl-2[1]。由于活性維生素D、磷結合劑、鈣受體激動劑的廣泛使用，目前大多數SHPT患者經內科藥物治療效果明顯。但是隨著透析事業的發展、患者壽命的延長，經內科治療無效的頑固性SHPT患者越來越多[2]。最新研究顯示，手術治療可以明顯改善此類患者的臨床癥狀和死亡風險，是安全、可行、有效的方法之一[3]。作者就目前CKD所致SHPT常用的非手術及手術治療方式作一綜述。

1非手術治療SHPT

1.1糾正高磷血癥

通常情況下，高磷血癥多在腎小球濾過率(GFR)<20 ml·( min·1.73 m2)-1時發生。實驗證明，高磷是影響PTH釋放的獨立因素。糾正高磷血癥后可通過降低成纖維生長因子23(FGF23)的水平，大大地減少左心室肥厚的發生[4]，從而降低心血管事件的發生率。KDIGO指南[5]建議積極使用磷結合劑來降低血磷水平。目前相對理想的磷結合劑是含鈣磷結合劑，可以直接有效地降低血磷，抑制PTH的合成和分泌。但長期使用含鈣磷結合劑可導致高鈣血癥、低動力性骨病、血管鈣化等，尤其是與維生素D合用時風險更大。KDIGO指南[5]指出，對于高鈣血癥持續存在的患者應減少或停用維生素D3類似物和含鈣藥物。

1.2補充鈣劑和活性維生素D3

補充鈣劑可明顯地升高血鈣，降低血磷水平，減少因鈣磷失衡而導致的PTH 合成增加。而活性維生素D3不僅可以通過協同腸道吸收鈣和促進骨中鈣動員來增加血鈣水平，同時可以通過提高甲狀旁腺細胞對鈣的敏感性[6]來有效地抑制甲狀旁腺的增生、減少PTH 的合成及釋放，因此，在SHPT治療中活性維生素D3是一線用藥[7]。活性維生素D的長期使用可導致高鈣血癥，從而產生異位組織鈣化或脂代謝異常等副作用。而維生素D的衍生物，如帕里骨化醇可以在控制SHPT的同時不影響血鈣、磷的水平[8]。

1.3鈣受體激動劑

鈣受體激動劑是甲狀旁腺細胞鈣受體(CaR)的變構刺激劑，可提高甲狀旁腺對外周Ca2+的敏感性，從而抑制PTH 分泌，降低血鈣水平。西那卡塞(cinacalcet)是第一個被批準用于治療SHPT的鈣受體激動劑，它可以有效地降低血PTH、血鈣的水平[9]。但是，EVOLVE研究[10]顯示，西那卡塞并不降低心血管事件的發生率和CKD患者的死亡率。近年來，人們發現西那卡塞在降低FGF23水平方面有一定的作用[11]，而FGF23水平與CKD患者死亡率及左心室肥厚發生率有關[3]。近期一種新型的鈣離子受體激動劑(AMG 416)已被研發，作為鈣離子受體(CaSR)的直接激動劑，它可以長效地降低PTH水平，將成為治療SHPT的新型手段。

2手術治療SHPT

流行病學研究[2]顯示，透析時間超過10年的患者需要手術治療的幾率是透析時間少于5年患者的10倍。德國一項研究[12]表明，有32%的SHPT患者在藥物治療幾年甚至幾個月后就需要接受手術治療。

2.1手術適應證

(1) 持續性高PTH(NKF- K/DOQI指南為iPTH>800 pg·ml-1);(2) 確定有甲狀旁腺腫大(推薦體積>500 mm3，直徑>1 cm);(3) 內科治療無效；(4) 臨床癥狀嚴重，包括骨痛、骨畸形、骨外組織鈣化、皮膚瘙癢等。

2.2手術方式選擇

手術治療SHPT的方式有：甲狀旁腺次全切除術(SPTX)、甲狀旁腺全切+自體移植術(TPTX+AT)、甲狀旁腺全切術(TPTX)。腎臟疾病預后質量倡議推薦TPTX+AT為標準術式。SPTX為切除3.5個 腺體，但很難確定個體殘余腺體的合適性，往往在殘余腺體中發現功能亢進的腺體，故術后復發率高；而TPTX術后常常存在嚴重的甲狀旁腺功能減退，故通常不予采用這兩種術式。但近期的一篇Meta分析提示SPTX和TPTX+AT相比，在降低PTH水平和遠期復發率方面無明顯差異[13]。

2.3術前準備

患者手術治療之前應行頸部B超、99mTc- MIBI甲狀旁腺顯像、頸部MRI其中一種檢查，以明確增生甲狀旁腺的位置。其中99mTc- MIBI顯像與CT結合(SPECT/CT)可以顯示出更加清晰的圖像；SPECT/CT是單個甲狀旁腺疾病手術前定位最好的方法，其敏感性和特異性均比單純的SPECT和CT高[14]。高齡、長期透析、原發病為糖尿病的透析患者多伴有心血管系統并發癥，術前要進行超聲心動圖、缺血性心肌疾病等檢查。為防止術中、術后出血，術前應停用抗凝及抗血小板藥物。在手術前1 d行無肝素透析以降低血鉀水平。

2.4術中尋找甲狀旁腺

無論何種術式，均難以通過形態學區別甲狀旁腺組織與正常組織。有研究[15]表明，術中難以找到甲狀旁腺的主要原因是甲狀旁腺不在常規位置及異位甲狀旁腺，如未降腺體、位于頸動脈鞘內腺體、甲狀腺內腺體、胸腺內腺體以及縱隔內腺體。該研究特別指出，對于這類患者，術中檢測PTH顯得尤為重要，由于PTH半衰期短(3～5 min)，切除甲狀旁腺10 min 后，如果PTH值降低≥50%，則表明達到治愈水平，成功率達95%以上。而對于位于高位頸部未降腺體，手術無法探查，則需要在術后進行放射治療[16]。

2.5甲狀旁腺自體移植

Onta等[17]研究發現，為減少術后復發，可選擇增殖活性較低的彌漫型增生或者結節型增生的中心部位作為移植組織。取甲狀旁腺100～200 mg，切成1 mm×1 mm×1 mm大小的碎粒或者1 mm×1 mm×3mm大小的薄片共30個，種植在患者前臂肌肉層，局部用不可吸收線縫合，為以后再切除作標記，此為Wells法。而Tisell等[18]1987年報道將可見移植部位改在腹部皮下脂肪組織。目前改進的Tisell法是在左側肋弓下作一長約4～5 cm的水平切口，將移植片切成1 mm×1 mm×2mm大小，共30個，埋入皮下脂肪組織中，無需縫合皮下組織。Tisell法的主要優點在于，如果術后出現移植腺體增生腫大，切除時無需犧牲其他組織；但其缺點也比較明顯，首先，脂肪組織的血供低于肌肉組織，故移植腺體的存活率低于Wells法，其次是無法對移植腺體的功能進行評估。所以，目前主要使用的是Wells法。

2.6術后移植物功能的測定

Tominaga等[19]研究結果顯示，手術2～3周后即可檢測到甲狀旁腺的功能，而1年后，PTH水平<3 pg·ml-1者不足3%。文章指出，可在移植側和非移植側手臂分別測定PTH水平，若兩者的比值大于1.5， 則說明移植腺體有功能。但是，PTH的水平可受血清鈣水平的影響。

3展望

近年來，SHPT的治療取得了極大進展，但仍然無法完全、持續地糾正礦物質- 骨代謝紊亂，至少有一半SHPT患者的病情沒有得到合適的控制，SHPT的治療并未達到理想目標，還需要不斷地深入探究。

[參考文獻]

[1] ARENAS M D，ALVAREZ- UDE F，GIL M T，et al.Implementation of K/DOQI clinical practice guidelines for bone metabolism and disease in chronic kidney disease′ after the introduction of cinacalcet in a population of patients on chronic haemodialysis[J].Nephrol Dial Transplant，2007，22(6):1639- 1644．

[2] MALBERTI F，MARCELLI D，CONTE F，et al.Parathyroidectomy in patients on renal replacement therapy:an epidemiologic study [J].J Am Soc Nephrol，2001，12(6):1242- 1248.

[3] PULGAR B D，JARA C A，GONZALEZ V G，et al.Surgical treatment of renal hyperparathyroidism.Experience in 71 patients[J].Rev Med Chile，201，143(2):190- 196．

[4] FAUL C，AMARAL A P，OSKOUEI B，et al.FGF23 induces left ventricular hypertrophy[J].J Clin Invest，2011，121(11):4393- 4408．

[5] 馬迎春，張凌.解讀2009 KDIGO 關于CKD- MBD 的診斷、評估及防治臨床實踐指南[J].中國血液凈化，2011,10(5):279- 282．

[6] DUNLAY R，RODRIGUEZ M，FELSENFELD A J，et al.Direct inhibitory effect of calcitriol on parathyroid function (sigmoidal curve) in dialysis[J].Kidney Int，1989，36(6):1093- 1098．

[7] 朱瑋，陳君雪.繼發性甲狀旁腺功能亢進癥的基礎與臨床研究[J].實用臨床醫學雜志，2004，8(3):18- 21．

[8] SPRAGUE S M，LLACH F，AMDAHL M，et al.Paricalcitol versus calcitriol in the treatment of secondary hyperparathyroidism[J].Kidney Int，2003，63(4):1483- 1490．

[9] BLOCK G A，MARTIN K J，De FRANCISCO A L，et al.Cinacalcet for secondary hyperparathyroidism in patients receiving hemodialysis[J].N Engl J Med，2004，350(15):1516- 1525．

[10] LOCATELLI F，MESSA P，BELLASI A，et al.What can we learn from a statistically inconclusive trial？ Consensus conference on the EVOLVE study results[J].G Ital Nefrol，2013，30(5)．Pii:gin/30.5.4.

[11] KOIZUMI M，KOMABA H，NAKANISHI S，et al.Cinacalcet treatment and serum FGF23 levels in haemodialysis patients with secondary hyperparathyroidism[J].Nephrol Dial Transpl，

2012，27(2):784- 790．

[12] SCHNEIDER R，KOLIOS G，KOCH B M，et al.An economic comparison of surgical and medical therapy in patients with secondary hyperparathyroidism- the German perspective[J].Surgery，2010，148(6):1091- 1099．

[13] CHEN J，ZHOU Q Y，WANG J D.Comparison between subtotal parathyroidectomy and total parathyroidectomy with autotransplantation for secondary hyperparathyroidism in patients with chronic renal failure:A Meta- analysis[J].Horm Metab Res，2015，47(9):643- 651．

[14] PROMMEGGER R，WIMMER G，PROFANTER C，et al.Virtual neck exploration:a new method for localizing abnormal parathyroid glands[J].Ann Surg，2009，250(5):761- 765．

[15] ADLER J T，SIPPEL R S，CHEN H.New trends in parathyroid surgery[J].Curr Probl Surg，2010，47(12):958- 1017．

[16] CHEN H，SIPPEL R S，SCHAEFER S.The effectiveness of radioguided parathyroidectomy in patients with negative technetium Tc99m- sestamibi scans[J].Arch Surg，2009，144(7):643- 648．

[17] OHTA K，MANABE T，KATAGIRI M，et al.Expression of proliferating cell nuclear antigens in parathyroid glands of renal hyperparathyroidism[J].World J Surg，1994，18(4):625- 628．

[18] JANSSON S，TISELL L E.Autotransplantation of diseased parathyroid glands into subcutaneous abdominal adipose tissue[J].Surg，1987，101(5):549- 556．

[19] TOMINAGA Y，NUMANO M，TANAKA Y，et al.Surgical treatment of renal hyperparathyroidism[J].Semin Surg Oncol，1997，13(2):87- 96．

doi：10.3969/j.issn.1671- 6264.2016.02.036

[中圖分類號]R653

[文獻標識碼]A

[文章編號]1671- 6264(2016)02- 0278- 03

[通信作者]陶慶松E- mail:tqs@seu.seu.cn

[作者簡介]朱珠(1991-)，女，江蘇蘇州人，在讀碩士研究生。E- mail：tyxhzhuzhu@163.com

[收稿日期]2015- 08- 10[修回日期] 2015- 11- 26

[引文格式] 朱珠,陶慶松,嵇振嶺.腎性甲狀旁腺功能亢進的治療進展[J].東南大學學報:醫學版，2016,35(2)：278- 280.

·綜述·