嗅鞘細胞移植治療帕金森病的研究進展

安冉，李國忠

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬一院 神經(jīng)內(nèi)科 黑龍江 哈爾濱　150086)

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嗅鞘細胞移植治療帕金森病的研究進展

安冉，李國忠

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬一院 神經(jīng)內(nèi)科 黑龍江 哈爾濱150086)

[摘要]帕金森病是一種十分常見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，其發(fā)病機制至今尚不明確。目前，帕金森病的治療以口服藥物補充腦內(nèi)多巴胺為主，但長期服用藥物治療后臨床效果可能減弱，且會產(chǎn)生嚴重的運動并發(fā)癥。因此，學(xué)者們考慮通過移植多巴胺能神經(jīng)組織的方法，來補充帕金森病患者腦內(nèi)所缺失的多巴胺能神經(jīng)元。嗅鞘細胞具有獨特的生物學(xué)特性，且對中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病具有較好的治療作用，已成為當(dāng)下研究的熱點。作者將嗅鞘細胞移植治療帕金森病的相關(guān)研究作一綜述。

[關(guān)鍵詞]帕金森病； 嗅鞘細胞； 干細胞； 細胞移植； 文獻綜述

帕金森病是一種慢性的、進展性的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，其典型病理特點是黑質(zhì)及黑質(zhì)紋狀體通路的多巴胺能神經(jīng)元退變。由于多巴胺的缺乏導(dǎo)致以自主運動減少(運動不能)、行動遲緩、肌張力增高以及靜止性震顫為主的多種臨床癥狀。治療帕金森病的主要目的是提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)中多巴胺的含量或者糾正多巴胺能神經(jīng)與膽堿能神經(jīng)兩大系統(tǒng)功能的不平衡，對變性的多巴胺神經(jīng)元或者相關(guān)的神經(jīng)元給予有效保護[1]。當(dāng)前的主要治療手段為口服藥物治療，根據(jù)現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)的相關(guān)發(fā)病機制[2]，主要治療藥物有：多巴胺受體激動劑、單胺氧化酶抑制劑、NMDA 受體非競爭性拮抗劑以及部分中藥等[3]。但是長期口服藥物會產(chǎn)生耐藥性，導(dǎo)致藥效減弱以及運動并發(fā)癥的產(chǎn)生。雖然其他治療方法如腦深部電刺激治療、細胞移植治療、基因治療及神經(jīng)保護性免疫治療等在長期的研究中均取得了較好的結(jié)果，但仍未找到能夠逆轉(zhuǎn)帕金森病進程、較為安全有效的治療方式。嗅鞘細胞具有獨特的生物學(xué)特性，且對中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病具有較好的治療作用，是當(dāng)下研究的熱點。作者就嗅鞘細胞移植治療帕金森病的相關(guān)研究作一綜述。

1嗅鞘細胞的生理特性

嗅鞘細胞源自于嗅覺系統(tǒng)，是一種介于施旺細胞與星形膠質(zhì)細胞之間特殊類型的膠質(zhì)細胞[4]。嗅鞘細胞具有不同于其他膠質(zhì)細胞的特殊功能，即能夠不斷分化、生長，終身不斷更新、再生，所以嗅鞘細胞具有很強的可塑性。嗅鞘細胞能夠表達神經(jīng)生長因子(NGF)、多種神經(jīng)營養(yǎng)因子(NTF)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)等以及它們的受體，因為具有分泌上述神經(jīng)因子的功能，嗅鞘細胞能夠幫助受損的軸突生長及髓鞘再生，此外，嗅鞘細胞還可以分泌層粘連蛋白、神經(jīng)膠質(zhì)黏連蛋白、纖維結(jié)合蛋白等[5]，這些蛋白能夠促進神經(jīng)存活以及再生的因子，它們可能對軸突的生長起著重要作用[6- 7]。最近研究[8]發(fā)現(xiàn)，嗅鞘細胞能夠改善神經(jīng)損傷區(qū)域及其周圍的微循環(huán)，促進微血管的生長。嗅鞘細胞能夠使皮質(zhì)脊髓束受損的軸突生長、伸長，并且可以提高其神經(jīng)行為學(xué)表現(xiàn)[9]。這些特性使嗅鞘細胞具有較強的神經(jīng)修復(fù)功能。

2嗅鞘細胞在帕金森病治療中的作用

由于單獨移植某一種組織來源的細胞均會存在諸多問題，所以學(xué)者們希望能夠通過共移植的方法，使兩種細胞互相彌補彼此的缺點，以達到人們所想要的結(jié)果。由于嗅鞘細胞可自體移植，并且能夠分泌種類多樣、含量豐富的神經(jīng)營養(yǎng)因子，很多學(xué)者們將嗅鞘細胞作為移植細胞的“營養(yǎng)泵”[10]。多個實驗結(jié)果均證實，與嗅鞘細胞共移植能夠提高移植細胞的效能。

2.1嗅鞘細胞移植在細胞水平的相關(guān)研究

Shukla等[11]通過SH- SY5Y細胞系模擬帕金森病氧化應(yīng)激發(fā)病機制，在細胞水平證實嗅鞘細胞能夠啟動神經(jīng)元營養(yǎng)因子(NTF)所介導(dǎo)的生存信號，使氧化應(yīng)激損害減少，從而有效地抑制帕金森病模型細胞死亡。同時，嗅鞘細胞通過誘導(dǎo)抗氧化劑還原型谷胱甘肽(GSH)的產(chǎn)生來保護細胞免受活性氧自由基的損害，從而減少線粒體的損傷，保護細胞的形態(tài)學(xué)完整；馮蕾等[12]的研究結(jié)果證實，嗅鞘細胞能夠通過上調(diào)Bcl- 2家族蛋白以及下調(diào)Bax蛋白來減少氧化劑ROX的表達，從而降低神經(jīng)毒性物質(zhì)對線粒體的損害，為PC12細胞(帕金森病模型細胞)提供重要的神經(jīng)保護。

2.2嗅鞘細胞聯(lián)合神經(jīng)干細胞(NSC)治療帕金森病動物

NSC具有自我更新以及分化成為多巴胺能神經(jīng)元的潛能，能夠有限地拯救受損的內(nèi)源性多巴胺能神經(jīng)元，曾被認為是臨床上替代治療帕金森病的一種合適的細胞。但是，在移植之后，未分化的NSC細胞會分化成多巴胺能神經(jīng)元以及其他星形細胞、少突膠質(zhì)細胞樣細胞的混合體，與其他細胞系相比，多巴胺能神經(jīng)元所占的比例減少。說明沒有長期的NTF支持，移植后的NSC的生存率很低，因此限制了它在臨床上的廣泛應(yīng)用。近年來有學(xué)者研究[10]證實，將嗅鞘細胞與預(yù)分化成多巴胺能神經(jīng)元的NSC共移植入6- OHDA誘導(dǎo)的帕金森病模型大鼠腦內(nèi)，比單獨移植神經(jīng)干細胞NSC時細胞存活率更高，細胞功能、軸突生長能力以及黑質(zhì)再生的可能性更大，神經(jīng)干細胞源性的多巴胺能神經(jīng)元能夠替代失去的神經(jīng)元，而嗅鞘細胞能夠通過釋放NFT以及細胞黏附分子來提高移植后的NSC的存活率。在神經(jīng)行為學(xué)、神經(jīng)化學(xué)以及免疫組化等方法均可證實其帕金森病模型的功能恢復(fù)。

2.3嗅鞘細胞聯(lián)合胚胎組織治療帕金森病動物

瑞典及印度科學(xué)家[13- 14]曾先后通過大鼠模型證實：中腦腹側(cè)組織細胞(VM)與嗅鞘細胞共移植后，其分化的多巴胺能神經(jīng)元的軸突長度明顯增加，其分布可達紋狀體周圍最末端，與單獨移植VM細胞相比，共移植后的黑質(zhì)部位多巴胺密度較高，且多巴胺能神經(jīng)元存活率明顯提升。除NTF之外，嗅鞘細胞還能夠分泌大量的神經(jīng)膠質(zhì)細胞源性的神經(jīng)營養(yǎng)因子，它能夠提高多巴胺神經(jīng)元的存活率以及形態(tài)學(xué)成熟。同時，嗅鞘細胞能夠誘導(dǎo)小膠質(zhì)細胞反應(yīng)以及軟骨素蛋白多糖在活體CNS的表達，為神經(jīng)生長提供了一個比較有用的底物，因此，提高了神經(jīng)纖維的密度。

3嗅鞘細胞移植治療帕金森病的展望

嗅鞘細胞單獨移植可以改善帕金森動物的運動癥狀，但是其作用遠遠不如嗅鞘細胞聯(lián)合其他干細胞(神經(jīng)干細胞等)所達到的治療效果。共移植時，干細胞能夠提供多巴胺能神經(jīng)元的來源，而嗅鞘細胞則能夠通過多種方式為各種神經(jīng)干細胞移植治療提供非常有效的輔助治療，即嗅鞘細胞能夠為干細胞提供更良好的生存及分化環(huán)境。細胞移植治療帕金森病是當(dāng)下研究的熱點，干細胞治療也是未來醫(yī)學(xué)的發(fā)展趨勢。嗅鞘細胞作為一種集易獲取、可自體移植、神經(jīng)分化誘導(dǎo)及神經(jīng)營養(yǎng)保護作用于一身的NSC，值得廣大科研工作者進一步研究并且早日應(yīng)用于臨床。

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doi：10.3969/j.issn.1671- 6264.2016.02.038

[中圖分類號]R741

[文獻標識碼]A

[文章編號]1671- 6264(2016)02- 0284- 03

[通信作者]李國忠E- mail：hydlgz@163.com

[作者簡介]安冉(1991-)，女，黑龍江伊春人，在讀碩士研究生。E- mail：234461915@qq.com

[基金項目]國家衛(wèi)生計生委臨床重點專科建設(shè)項目基金[衛(wèi)辦醫(yī)政函(2012)649號];教育部高等學(xué)校博士學(xué)科點專項科研基金(20132307110021)

[收稿日期]2015- 09- 15[修回日期] 2015- 12- 18

[引文格式] 安冉，李國忠.嗅鞘細胞移植治療帕金森病的研究進展 [J].東南大學(xué)學(xué)報:醫(yī)學(xué)版，2016，35(2)：284- 286.

·綜述·