青霉素聯合頭孢曲松鈉治療化膿性腦膜炎的臨床效果及預后

柯緒林，沈曙晶，厲三明，李敏

（廣東省英德市人民醫院 神經內科，廣東 英德 513000）

化膿性腦膜炎是全世界范圍內具有較高的發病率和病死率的常見疾病之一。近幾年研究表明，對于不同國家和區域，化膿性腦膜炎的流行病學情況不盡相同。目前主流觀點認為，化膿性腦膜炎是感染化膿性細菌導致的腦脊膜炎癥，是臨床最常見的中樞神經系統化膿性感染之一。該疾病的臨床特點是起病急，以嬰幼兒和兒童為主。疾病理論潛伏期為1～7 d，臨床上該病潛伏期為2～3 d。臨床治療以早使用抗生素為原則，治療時通常在確定病原菌之前使用廣譜抗生素（如青霉素G、第三代頭孢等），但明確病原菌后則應選用相應的特異性抗生素。該疾病具有較高的病死率及致殘率。疾病的預后與患者感染的病原菌、患者的機體情況和是否及早有效應用抗生素治療都息息相關。臨床發現少數患者有智力障礙、癲癇及腦積水等后遺癥。本研究針對青霉素聯合頭孢曲松鈉治療化膿性腦膜炎、單用青霉素治療化膿性腦膜炎和單用頭孢曲松鈉治療化膿性腦膜炎3種不同治療化膿性腦膜炎的方法對化膿性腦膜炎疾病的臨床效果進行研究，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院2012年1月-2015年1月收治的90 例化膿性腦膜炎住院患者，按順序給患者的病例編號（按住院號升序），采取隨機數字表法分為聯合組、青霉素組和頭孢曲松鈉組，每組患者各30例。所有患者診斷時均參照胡亞美等編著的《諸福棠實用兒科學》第7版中“化膿性腦膜炎”所敘述的診斷標準收錄入組[1]。排除合并其他系統疾病病例，如血液疾病、腫瘤性疾病和傳染性疾病等；排除合并特殊食品、藥品過敏的病例。①聯合組：男14 例，女16例；年齡2～14歲，平均（8.0±2.5） 歲；病程1～7 d，平均（3.4±1.7）d；其中，發熱癥狀18 例，嘔吐癥狀8例，腦膜刺激征癥狀4例；根據臨床診療指南（中華醫學會編）進行分型：普通型12例，爆發型11例，輕型7例。②青霉素組：男12例，女18例；年齡2～4歲，平均（12.7±2.8） 歲；病程1～12 d，平均（5.4±2.8）d；其中，發熱癥狀16例，嘔吐癥狀8例，腦膜刺激征癥狀6例；根據臨床診療指南進行分型：普通型14例，爆發型11例，輕型5例。③頭孢曲松鈉組：男15例，女15例；年齡2～14歲，平均（10.2±2.1）歲；病程2～14 d，平均（6.3±1.4）d；其中，發熱癥狀8例，嘔吐癥狀7例，腦膜刺激征癥狀15例；根據臨床診療指南進行分型：普通型15例，爆發型9例，輕型6 例。3組患者一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

1.2.1 聯合組 靜脈滴注青霉素G（華北制藥集團先泰藥業有限公司，國藥準字H20044205）20 u/ kg，分3次靜脈滴注，每次靜脈滴注時間約為45 min，每次靜脈滴注時間間隔約為1 h，同時靜脈滴注頭孢曲松鈉（上海羅氏制藥有限公司，國藥準字H10983036），每次1.0 g/kg，12 h/次，體溫恢復正常后3 d停止。

1.2.2 青霉素組 靜脈滴注青霉素G，每次20 u/ kg，分3次靜脈滴注，每次靜脈滴注時間約為45 min，每次靜脈滴注時間間隔約為1 h，體溫恢復正常后3 d停止。

1.2.3 頭孢曲松鈉組 靜脈滴注頭孢曲松鈉，每次1.0 g/kg，12 h/次，體溫恢復正常后3 d停止。

1.3 觀察指標

治療過程中，觀察對比3組患者：①發病后體溫恢復時間、主要癥狀消失時間、外周白細胞恢復正常所需時間、腦脊液白細胞恢復正常標準所需時間和平均住院時間。②臨床療效（參照李潔編寫的《最新臨床疾病診斷與療效判斷標準實用全書》中關于化膿性腦膜炎的療效判斷標準評級）[2]。③出院后腦脊液常規檢查中腦脊液氯化物水平、總蛋白水平和葡萄糖水平的變化情況（檢查標準方法及檢查標準流程參照董海新編《臨床檢驗手冊》腦脊液檢查流程標準）[3]。

療效標準：患者經過系統的治療確認可以出院時對患者腦脊液進行生化分析和細菌培養，腦脊液氯化物水平、總蛋白水平和葡萄糖水平的變化情況均處于正常，且細菌培養為培養出致病菌者為顯效；腦脊液氯化物水平、總蛋白水平和葡萄糖水平的變化情況有一項以上不正常但是細菌培養未培養出致病菌，而且患者一般情況良好者為有效；若腦脊液細菌培養出致病菌為無效。總有效率=（顯效例數 +有效例數）/總例數×100%。

1.4 統計學方法

應用SPSS 16.0軟件對數據進行統計學分析。計量資料采用均數計數±標準差（±s）表示，多組間比較行方差分析；計數資料采用百分比（%）表示，行χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

表2 3組患者臨床療效情況比較 例（%）

2 結果

2.1 3組患者臨床相關指標情況比較

聯合組分別與青霉素組、頭孢曲松鈉組發病后體溫恢復時間、癥狀消失時間、外周白細胞恢復正常所需時間和患者平均住院時間比較差異均有統計學意義（P＜0.05）；青霉素組與頭孢曲松鈉組體溫恢復時間、癥狀消失時間、外周白細胞恢復時間和平均住院時間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 3組患者臨床療效情況比較

聯合組分別與頭孢曲松鈉組、青霉素組總有效率比較差異有統計學意義（P＜0.05），聯合組臨床療效優于其他兩組；青霉素組與頭孢曲松鈉組總有效率比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

2.3 3組患者出院后腦脊液常規檢查情況比較

出院1個月后聯合組分別與青霉素組、頭孢曲松鈉組腦脊液氯化物水平、總蛋白水平和葡萄糖水平比較差異均有統計學意義（P＜0.05），聯合組出院后各項指標均優于其余兩組；出院1個月后青霉素組與頭孢曲松鈉組腦脊液氯化物水平、總蛋白水平和葡萄糖水平比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表 3。

表1 3組患者臨床相關指標情況比較 （±s, d）

表1 3組患者臨床相關指標情況比較 （±s, d）

注：1）與青霉素組比較（t=6.62，-2.79，9.13，2.12；P =0.013，0.007，0.004，0.036）；2）與頭孢曲松鈉組比較（t=4.97，3.37，4.99，3.15；P =0.001，0.001，0.001，0.003）；3）與頭孢曲松鈉組比較（t=2.52，2.60，2.54，2.68；P =0.184，0.208，0.351，0.293）。

組別 例數 體溫恢復時間 癥狀消失時間 外周白細胞恢復時間 平均住院時間聯合組 30 2.3±0.51）2） 5.2±0.91）2） 5.2±0.51）2） 12.5±3.11）2）青霉素組 30 5.6±0.43） 9.3±0.33） 8.7±0.83） 18.6±2.63）頭孢曲松鈉組 30 6.4±0.6 8.9±0.2 8.4±0.9 19.2±5.2

表3 3組患者出院后腦脊液常規檢查情況比較 （±s）

表3 3組患者出院后腦脊液常規檢查情況比較 （±s）

注：1）與青霉素組比較（t=2.47，3.28，7.21；P =0.014，0.006，0.001）；2）與頭孢曲松鈉組比較（t=3.17，4.19，2.19；P =0.008，0.003，0.029）；3）與頭孢曲松鈉組比較（t=2.47，2.78，2.65；P =0.214，0.910，0.118）。

組別 例數 腦脊液總蛋白水平/(g/L) 腦脊液葡萄糖水平/(mmol/L) 腦脊液氯化物水平/(mmol/L)聯合組 30 0.1±0.11）2） 3.6±1.21）2） 114.4±45.21）2）青霉素組 30 0.5±0.13） 2.3±0.73） 96.4±62.53）頭孢曲松鈉組 30 0.6±0.2 2.1±0.4 98.2±33.3

3 討論

研究表明化膿性腦膜炎具有較高的病死率及致殘率，化膿性腦膜炎患者的預后與感染的病原菌種類、患者的機體情況和是否及早有效足量應用抗生素治療密切相關，后遺癥一般為智力障礙、癲癇和腦積水等。隨著醫學臨床技術的不斷進步與發展，抗生素治療化膿性腦膜炎已成為臨床治療的常規方法，如何合理選用抗生素是目前較為突出的問題，一般都以早期經驗性使用以青霉素為代表的廣譜抗生素，在查明病原菌后則選用對應敏感的抗生素治療。但化膿性腦膜炎病程急，患者又以體質較弱的嬰幼兒、兒童和60歲以上老年人為主，因而該病病死率及致殘率較高。感染的病原菌種類、患者的機體情況和患病后是否及早、有效及足量應用抗生素治療決定其進展和歸宿。針對疾病的這些特點，根據臨床經驗和對不同病原體感染后癥狀表現的了解，及早經驗性使用抗生素治療對疾病的治療效果和預后而言就顯得尤為重要[4]。

青霉素又被稱為青霉素G，屬于β-內酰胺類抗生素。藥理上，青霉素類抗生素因與血漿蛋白結合率低，而且該類抗生素分子量小所以能穿透血腦屏障，這些因素決定了青霉素類抗生素能在腦脊液中達到足夠的殺菌濃度而常用于化膿性腦膜炎的治療。該藥作用機理主要在于其對細菌細胞壁的作用，即影響細菌細胞壁的生物合成。有研究認為青霉素可以高親和力的與轉肽酶結合，而這種酶是細菌細胞壁黏肽生物合成過程中所必不可少的，該酶活性下調或失活，會使黏肽不能生物合成，從而導致細菌細胞壁生物合成障礙，最終導致細菌死亡[5]。人類以及絕大多數高級動物體細胞只有細胞膜無細胞壁，青霉素類抗生素對大多數高級動物體細胞而言，毒性以及副反應很小，因此青霉素類抗生素是化療指數最大的抗生素之一。有研究表明，青霉素對于細胞膜外有細胞壁的G+細菌有良好的殺菌作用：①G+細菌中的肺炎球菌、金黃色葡球菌以及化膿性鏈球菌對青霉素高度敏感；②破傷風桿菌、炭疽桿菌、產氣莢膜桿菌以及白喉桿菌對青霉素高度-中度敏感；③草綠色鏈球菌對青霉素中度敏感；④ 糞鏈球菌對青霉素低度-中度敏感。青霉素對革蘭氏陰性細菌也有一定的效果：革蘭陰性球菌中腦膜炎雙球菌對青霉素高度敏感；淋球菌對青霉素中度敏感。但是近幾年來，化膿性腦膜炎相關致病菌對青霉素耐藥呈明顯上升趨勢[6]。

頭孢曲松鈉是第三代頭孢菌素類抗生素，為臨床應用中一類臨床價值較高的抗生素[7]。頭孢類抗生素化學結構中均含有7-氨基頭孢霉烷酸母桉這一母核結構。因此其藥理作用的特點為廣譜抗菌，強效殺菌，對革蘭氏陽性細菌或者革蘭氏陰性細菌、需氧菌或厭氧菌均有較強大的抗菌作用；對某些耐青霉素的細菌也有良好的滅菌效果，常用于化膿性腦膜炎的治療。頭孢菌素類抗生素絕大多數為人工半合成青霉素，具有穩定的化學性和生物性，對細菌的選擇作用強，而對人幾乎沒有毒性，生物學副作用少[8]。

大量的臨床試驗研究表明，聯合應用抗生素治療化膿性感染在提高抗生素治療效果的同時，顯著地降低使用抗生素所帶來的藥物毒副作用，能有效的延緩或避免細菌抗藥性的產生，對已存在某種藥物耐藥的細菌也能產生聯合殺滅作用。本研究結果顯示，聯合組分別與青霉素組、頭孢曲松鈉組發病后體溫恢復時間、主要癥狀消失時間、外周學白細胞恢復正常所用時間、腦脊液白細胞恢復正常所用時間和平均住院時間比較差異均有統計學意義（P＜0.05），提示聯合組在治療化膿性腦膜炎時有較好的臨床療效和預后。聯合運用抗生素治療細菌感染類疾病凸顯著其不可忽略的優勢，可以顯著、快速控制患者的病情，減少細菌的體內繁殖時間，將患者病程控制在一定時間內，減少了患者的病理發展過程，從而顯著地提高臨床治療效果，降低患者出院后遺癥的百分率，因而本實驗中，聯合組的主要癥狀消失時間以及臨床療效均優于單用青霉素組和單用頭孢曲松鈉組。由于聯合組患者將病程發展控制在了較短的時間內，預后明顯優于單用青霉素治療或者單用頭孢曲松鈉治療，因而本實驗結果基本符合已有的臨床研究結果，同時本實驗也為聯合運用抗生素治療化膿性腦膜炎以及聯合運用抗生素治療感染性疾病提供了一定的臨床依據，基于本實驗及之前的相關臨床實驗的研究結果，臨床上對化膿性腦膜炎和其他化膿性感染性疾病的抗生素治療也有了一定的理論借鑒和引導。

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