有氧運動對中年女性心肺功能和血管內皮功能的影響及其與雌激素的關系

楊洋，李學宇，馮杰莉，趙威，白瑾，徐順霖，高煒，郭麗君

中年女性隨著年齡的增長，雌激素水平逐漸下降，進入絕經期后其血清雌二醇(Estradiol，E2)的水平比未絕經時顯著下降，而在失去雌激素的保護后，絕經后女性心血管疾病的發病率顯著升高。合理的運動能夠提高心肺功能，改善血管內皮功能，降低心血管疾病風險[1]。然而運動提高中年女性心肺功能的機制是否與血管內皮功能的改善相關，心肺功能提高及血管內皮功能的改善程度是否會受自身雌激素水平的影響，目前尚存在爭議。通過運動心肺功能測試可以直接檢測心肺功能情況，目前國際上多用峰值氧耗量(Peak VO2，PVO2)來代表心肺運動耐量[2]。一氧化氮合成酶(Nitric oxide synthase，NOS)是內皮細胞合成一氧化氮(Nitric oxide，NO)的決定因素，與內皮細胞功能正相關。而不對稱二甲基精氨酸(Asymmetric Dimethylarginine，ADMA)可以通過抑制NOS來間接抑制NO合成，因此血清ADMA及NOS水平可以反應血管內皮功能[3]。已有研究認為ADMA的水平是心血管疾病的一個風險預測因子[4]，而女性血清ADMA的水平受運動影響[5]。本研究主要通過分析健康中年女性規律有氧運動前后PVO2、NOS及ADMA的變化，明確有氧運動是否能改善中年女性血管內皮功能和心肺功能，進而分析心肺功能的變化是否與血管內皮功能改善相關，以及其變化的程度是否與運動者的雌激素水平相關。

1 資料與方法

1.1 一般資料 于2015年2月～2015年10月在北京大學第三醫院門診前瞻性募集志愿者入組，入組標準包括：45～55歲自訴健康的女性；無冠心病、高血壓、糖尿病、肺部疾病、自身免疫性疾病，肝腎功能正常；無規律運動訓練史；無肌肉關節等限制運動能力的疾病史；自愿參加本研究并簽署知情同意書。最終入組受試者共51名，隨機分為2組，①運動組31名，年齡(50.13±6.05)歲；身高(159.45±4.86)cm；體重指數(23.69±2.42)kg/m2。②對照組20名，年齡(50.60±6.00)歲；身高(161.65±5.72)cm；體重指數(24.71±2.27)kg/m2。2組一般資料比較差異無統計學意義。運動組再根據是否已絕經，進而分為已絕經運動組15名和未絕經運動組16名。

1.2 方法 ①收集受試者一般資料：記錄年齡、月經狀況、測量身高、體重，并計算體重指數(身高/體重2)等。②規律有氧運動：對照組不給予運動處方，由患者自行安排日常活動，不作特殊的運動要求和指導。運動組進行12周的有氧運動訓練，根據每位受試者心肺運動試驗中得出的PVO2值，制定個體化中等強度有氧運動處方，運動強度定為40%～60%PVO2。均選用功率車進行鍛煉。每次持續30min，每周運動5次[2]。

1.3 評定標準 ①運動心肺功能測試：采用美國Med Graphics運動心肺功能測試系統對所有受試者于入組基線和研究開始12周后進行運動心肺功能測試測量PVO2，運動方案采用功率車逐漸遞增阻力負荷，每分鐘遞增15W，測試過程中密切觀察受試者12導聯心電圖及血壓變化、氣體代謝指標和體征，注意詢問受試者的癥狀。直至受試者感到疲勞、不能繼續運動時終止測試。②內皮功能指標和雌激素水平檢測：所有受試者于入組基線和研究開始12周后抽取空腹靜脈血2ml，用Elisa試劑盒(購自北京艾科博雅生物科技有限公司)測定血清NOS和ADMA水平，血清E2水平由北京大學第三醫院生殖醫學實驗室檢測。③將運動前后各項指標進行Pearson相關分析。

2 結果

運動12周后，運動組PVO2及NOS均較運動前及對照組有顯著提高(P<0.05)，ADMA較運動前及對照組明顯下降(P<0.05)，而E2、體重指數在運動前后及對照組比較均差異無統計學意義；對照組運動干預前后各項指標比較差異無統計學意義。見表1。

干預后，運動組中絕經者與未絕經者比較，各項指標變化程度比較均差異無統計學意義。見表2。

項目運動組(n=31)運動前運動后對照組(n=20)運動前運動后體重指數(kg/m2)23.7±2.423.7±2.424.7±2.324.8±1.8PVO2(ml/min·kg)21.4±3.623.5±3.7a22.6±5.022.3±5.0E2(pmol/l)245.7±280.2243.1±293.7248.6±240.5242.2±238.3ADMA(nmol/ml)39.0±5.035.1±4.7a38.0±9.338.5±8.8NOS(pg/ml)299.5±31.4319.8±30.3a287.9±40.1289.0±39.9

與運動前及對照組比較，aP<0.05

表2 運動組絕經者與未絕經者各指標變化程度的比較

經Pearson相關分析發現，有氧運動前基礎PVO2與E2水平顯著相關(r=0.339，P<0.05)，見圖1；但因E2水平與年齡相關，這種相關性可能受年齡干擾。但PVO2與基礎E2水平無明顯相關性(r=0.199，P>0.05)，提示運動后心肺功能的改善程度與基礎雌激素水平無相關性，見圖2。NOS與ADMA的變化均與基礎雌激素水平無相關性(均P>0.05)，提示內皮細胞功能的改變程度與雌激素水平無明顯相關性，見圖3，圖4。PVO2與ADMA的變化呈顯著負相關(r=-0.307，P<0.05)，而與NOS的變化表現為顯著正相關(r=0.333，P<0.05)，見圖5，圖6。

圖1 運動前PVO2與基礎E2相關性

圖2 △PVO2與基礎E2相關性

圖3 △ADMA與基礎E2相關性

圖4 △NOS與基礎E2相關性

圖5 △ADMA與PVO2相關性

圖6 △NOS與PVO2相關性

3 討論

研究顯示，雖然年輕女性動脈粥樣硬化心血管疾病(Atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)風險低于男性，但女性絕經后ASCVD的發病率迅速增加，與同齡非絕經女性相比，冠心病發生率增加2～3倍[6]。其具體機制尚不明確，現有的研究多認為其與雌激素及其受體的血管保護作用相關[7]。已有研究認為雌激素及其受體水平可能影響健康女性血管內皮功能[8]。血管內皮是血液與血管壁之間的屏障，具有重要的生理功能，如合成分泌多種血管活性物質等細胞因子、抗栓和抑制平滑肌細胞增生等。內皮功能異常參與動脈粥樣硬化、高血壓以及心力衰竭等疾病發病和進展[9]。內皮功能異常也是運動耐量減低的外周機制之一[10]。而運動耐量又與心肺功能直接相關。以往的研究已證實有氧運動可以改善絕經前后女性血管內皮細胞功能[11]。提高心肺功能可以降低全因死亡率，無論對健康人群預防心血管病還是心血管病患者的心臟康復治療都有重要意義[12]。已有大規模臨床研究發現女性青年時的運動量與其進入中老年后心血管病和腫瘤的發病率之間存在相關性[13]。Bachmann等[14]對19571名健康中年人進行心肺運動試驗測定心肺功能，然后進行了長達10年的臨床觀察，結果發現心肺功能越好的人，在以后的生活中用于醫療上的花費越少。因此，越來越多的人開始關注心肺功能提高的機制及影響因素。本研究表明，規律的有氧運動可以顯著提高健康中年女性血管內皮功能及心肺功能，這與以往的研究結果一致。本研究還發現心肺功能的提高程度與內皮細胞的改善程度存在顯著相關性。因此，我們推測血管內皮功能的改善可能是運動提高心肺功能的機制之一。此外，我們還發現運動并不能改善絕經期前后女性的雌激素水平，而受試者基線的雌激素水平并也并不影響運動對其運動耐量和內皮功能的改善作用。我們提示即使在相對健康的中年女性，規律運動也可能會發揮提高生活質量和預防動脈粥樣硬化等心血管疾病的作用。

本研究中，盡管我們對基線PVO2與基礎E2水平相關分析結果提示二者有相關性，但運動后PVO2的變化程度與基礎E2水平并不相關，分析原因考慮激素水平受年齡因素影響，基線心肺功能與雌激素水平的相關性可能更多是年齡因素所為，即年齡增大，運動耐量降低。研究結果雖提示內皮細胞功能與心肺功能存在相關性，但這種相關是如何實現的目前尚不明確。針對其機制的研究有可能為心血管疾病患者的康復鍛煉提供新的依據和方向。本研究主要受樣本量少的限制，今后還需要更大規模的臨床試驗進一步明確心肺功能、內皮細胞功能及雌激素之間的相互關系。

綜上，本研究得出如下結論：規律的運動訓練可以顯著提高健康中年女性的心肺功能和改善其血管內皮功能，推測心肺功能的提高可能與內皮功能的改善有關；而內皮功能的改善并不依賴于受試者的基礎雌激素水平，提示絕經前及絕經后女性均能從運動中得到相同的獲益。

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