AMPK 與肝臟胰島素抵抗（IR）關系的研究進展

□常永娜　王永亮（.長沙醫學院解剖學教研室湖南長沙409；.右江民族醫學院體育部廣西百色533000）

AMPK 與肝臟胰島素抵抗（IR）關系的研究進展

□常永娜1王永亮2（1.長沙醫學院解剖學教研室湖南長沙410219；2.右江民族醫學院體育部廣西百色533000）

腺苷酸grrfdefd活化蛋白激酶（AMPK）作為一種重要的蛋白激酶參與多種代謝過程，同時介導了細胞對營養和環境變化的適應，被稱為“能量感受器”。它能夠被運動中AMP/ATP的比值變化所激活，并能改善肝臟胰島素抵抗。單磷酸腺苷（AMP）激活的蛋白激酶（AMPK）作為全身能量平衡的關鍵調節因素已成為胰島素抵抗研究的熱點。

AMPK肝臟IR

1、AMPK的生理功能

AMPK是一個異源三聚體蛋白，由α、β、γ3個亞基構成。3個亞基均為AMPK活性所必需，每個亞基都有不同的亞型。α亞基的分子量是63ku，β亞基的分子量是38ku，而γ亞基的分子量在不同亞單位中又各不相同。AMPK由兩個α亞單位（α1、α2）、兩個β亞單位（β1、β2）和3個γ（γ1、γ2、γ3）亞單位組成，其中的α亞基主要起催化作用，β和γ亞基的作用是維持三聚體穩定性和作用底物特異性。目前已知12種可能的AMPK三聚體，其不同的生理調節功能是當前研究的熱點。通過不同的研究發現AMPK廣泛存在于肝臟、胰腺、骨骼肌和脂肪組織中，具有以下重要的生理功能。

1.1、AMPK在運動骨骼肌中的生理作用

長期的鍛煉能增加胰島素的敏感性和骨骼肌葡萄糖的攝取。有證據表明AMPKα2的激活是運動療法的降糖作用機制之一。許多研究表明AMPK是骨骼肌能量——感受/信號系統中非常重要的信號蛋白。在Wojtaszewski的研究中發現用針刺活檢股外側肌組織，在低強度運動時AMPK活性無顯著的變化，但在增加3倍左右運動時AMPKα2活性增加。所以，骨骼肌在運動時AMPK的活性是增加的，并且增加程度與運動強度呈正相關。當肌肉收縮時AMPK被激活的機制應該與AMP/ATP的升高有關。相關研究發現在離體的肌肉中，由于痙攣收縮刺激的AMPKα2活性增加可以導致葡萄糖攝取的增加，如果抑制AMPKα2的活性則可抑制葡萄糖的攝取；另外活體大鼠運動時可導致肌肉中AMPKα2的活性增加同時也可使葡萄糖的攝取量增加，而且兩者存在劑量依賴關系，但是AMPKα2的活性無改變。

1.2、AMPK和胰島素

研究發現胰島素抵抗動物模型中，將AMPK激活能明顯改善代謝，它的降糖作用也不受胰島素抵抗的影響，而且不通過胰島素信號轉導途徑，說明AMPK與胰島素有不同的降糖作用機制。通過不同濃度葡糖孵育的胰島細胞中發現，胰島素的分泌和AMPK的激活呈負相關，表明低葡萄糖的濃度應該是通過提高細胞內AMP/ATP的比例來激活AMPK，從而抑制胰島素的分泌。

1.3、AMPK的改善和IR的可能機制

2型糖尿病的特征是空腹高血糖和餐后血糖濃度升高。空腹血糖產生的主要原因是肝糖增多，其中原因包括肝臟IR。目前有許多研究證明，AMPK的激活是降低空腹高血糖的有效機制，其中AMPK的激活物AICAR和二甲雙胍在離體肝臟中可抑制糖異生。還有研究發現選擇性AMPK抑制劑-復合物C可以逆轉二甲雙胍對小鼠肝細胞葡萄糖產生的抑制效果，從而表明AMPK對肝臟葡萄糖的產生有直接的抑制作用。另外，長期訓練也可以使機體的胰島素敏感性升高，有研究發現AMPK在此過程中也起著非常重要的作用，其機制可能是通過增加和糖轉運有關的蛋白的表達來提高胰島素的敏感性。

（1）葡萄糖轉運蛋白（GLUT）4轉位的增加增強肌肉對胰島素的反應。

骨胳肌是葡萄糖利用的主要外周組織，葡萄糖進入骨胳肌細胞需要細胞膜上的GLUT4直接參與，而且是葡萄糖被利用的限速步驟之一。而胰島素介導的葡萄糖攝取和利用在2型糖尿病患者中顯著降低。Koistinen等通過對2型糖尿病患者和正常對照組進行的體外試驗顯示，AICAR可通過增加細胞表面GLUT4的量，增加葡萄糖的轉運。在運動和缺氧時，細胞內的ATP被消耗，AMP的增加激活了AMPK，使其通過一系列的途徑作用于細胞內，使得細胞內的GLUT4轉位至細胞膜上，進而增加骨骼肌細胞對葡萄糖的攝取和利用，來彌補細胞內ATP的不足。MacLean對幾種轉基因鼠的研究發現，運動可以增加GLUT4的基因表達，和AMPK誘導GLUT4基因表達所用的時間以及所作用的啟動子基本一致，進一步證明了運動是通過AMPK來增加GLUT4的表達，使其改善胰島素的敏感性。

（2）二甲雙胍對IR的改善。

研究發現，通過活化AMPK可以實現二甲雙胍對IR部分的改善。因為AMPK可抑制胰島素的分泌，所以認為二甲雙胍可迅速抑制體內的胰島素分泌。二甲雙胍降低血漿胰島素水平可能通過改善胰島素抵抗，或是部分抑制肝糖的輸出。不同的研究發現，不管是在體外分離的人胰島細胞還是在灌注的大鼠胰腺，二甲雙胍都可增強高濃度（16.7mmol/L）葡萄糖刺激下的胰島素分泌。從而表明，這些藥物的正向作用超過了激活AMPK后所帶來的抑制作用。Zang等通過研究發現，二甲雙胍不但能活化AMPKα2，而且磷酸化ACC79位點蘇氨酸進而抑制ACC的活性，使肝細胞內TG和膽固醇的含量降低；以上研究表明，二甲雙胍可以通過抑制肝臟的糖異生，來降低肝糖輸出，以促進骨骼肌、脂肪等組織對葡萄糖的攝取和利用，從而促進INS與其受體的結合，活化酪氨酸激酶，促進糖原合成酶的活性和GLUT4的轉位，降低血漿FFA，使胰島素的敏感性得到改善。

（3）抑制糖異生、促進糖原合成。

Bergeron直接將AICAR注入活體大鼠，結果發現AMPK活性提高了80%，完全抑制了肝臟葡萄糖的生成，從而證明了AMPK與糖異生之間的關系。另外，AMPK也可調節糖原的合成。把大鼠肝細胞與蛋白激酶抑制劑（5-Iodotu-bercidin）一同培養，結果發現糖原合成酶的活性以及糖原合成量均顯著提高（Fluckiger-Isler，1993）。相關研究表明，AMPK調節糖代謝的短期效可能是直接磷酸化代謝途徑中的一些酶，而它的長期效應則是對調節基因表達起重要作用。在許多細胞中基因的表達都可由AMPK來調節，其中AMPK介導的肝臟中基因表達的變化在調節肝糖生成過程中起著非常重要的作用。位于肝臟細胞中的AMPK被激活后可引起脂肪酸合成酶、PEPCK、G-6-Pase基因表達的下降。在肝臟、小腸及內分泌腺中，肝細胞核因子4ɑ是一種轉錄因子，其對參與能量代謝酶的基因表達起調節作用，Leff通過研究發現，AMPK激動劑AICAR可調節肝細胞核因子4的活性，AICAR也可引起很多種肝細胞核因子4靶基因表達的下調，進而改善糖脂代謝。

總之，AMPK是能量代謝的重要因子，其通過不依賴于胰島素作用的機制而增加骨骼肌中葡糖糖的轉運和脂肪酸的氧化，也可直接參與糖酵解的調節，進而抑制糖元合成和糖異生。AMPK已經廣泛介入了機體主要糖脂代謝組織的代謝過程，應該會成為防治2型糖尿病的一個新靶點。

［1］Turnley AM.Cellular distribution and developmental expression of AMP-activated protein kinase isoforms in mouse central nervous system.J Neurochem，1999，72.

［2］李士穎，朱鐵虹.肝胰島素抵抗的研究進展.［J］.中國慢性病預防與控制，2008，16（2）.

［3］汪茂榮，李蓉.AMPK與2型糖尿病關系研究進展.［J］.內分泌外科，2007，1（2）.

［4］解雪芬，朱毅.AMPK與代謝綜合征.［J］.基礎醫學與臨床，2006，26（1）.

［5］常紅霞，張紅學.AMPK與胰島素抵抗.［J］.哈爾濱師范大學自然科學學報，2012，28（4）.

［6］Koistinen HA，Galuska D，Chibalin AV，et al.5-amino-imidazole carboxamide riboside increases glucose transport and cell surface GLUT4 content in skeletal muscle from subjects with type 2 diabetes.Diabetes，2003，52.

［7］MacLean PS，Zheng D，Jones JP，et al.Exercise-induced transcription of the muscle glucose transporter（GLUT4）gene.Biochem Biophys Res Commun，2002，292.

［8］Zang MW，Zuccollo A，Hou XY，et al.AMP-activated protein kinase is required for the lipid-lowering effect of metformin in insulin resistant human Hep G2 cells.J Biol Chem，2004，279.

［9］陳代文，張克英.AMPK對動物營養代謝的調節作用［J］.動物營養學報，2002，14（3）.

［10］Leff T.AMP-activated protein kinase regulates gene expression by direct phosphorylation of nuclear proteins.Biochem SocTrans，2001，31.

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1006-8902-（2016）-08-LXY

2012年湖南省高校科研項目，湘財教指［2012］79號-12C0526。