右美托咪定對心臟瓣膜置換術(shù)者認(rèn)知功能影響

梅 玫，顧爾偉，符 煒

右美托咪定對心臟瓣膜置換術(shù)者認(rèn)知功能影響

梅 玫1，2，顧爾偉1，符 煒2

目的探討右美托咪定（DEX）對心臟瓣膜置換術(shù)患者術(shù)后認(rèn)知功能影響。方法擇期行心臟瓣膜置換術(shù)患者90例，采用隨機、雙盲方法將患者分3組，分別是對照組（n =30）、DEX 0.3μg/kg組（n=30）、DEX 0.6μg/kg組（n= 30）。DEX 0.3、0.6μg/kg組在氣管插管成功后分別10 min內(nèi)靜脈泵入DEX 0.3、0.6μg/kg，隨后分別以0.3μg/（kg· h）及0.6μg/（kg·h）持續(xù)輸注至關(guān)胸，對照組泵入等容生理鹽水。于麻醉誘導(dǎo)前（T0）、術(shù)畢（T1）、術(shù)后第3天（T2）、術(shù)后第7天（T3）抽中心靜脈血測血清C反應(yīng)蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）及S100B蛋白（S100b）含量；分別用簡易精神狀態(tài)量表（MMSE）和蒙特利爾認(rèn)知評估量表（MoCA）于手術(shù)前1 d、T2、T3進行認(rèn)知功能檢測。結(jié)果與T0比較，TNF-α、IL-6、S100b在T1時升高，NSE在T1～2時升高，CRP在T2～3時升高（P＜0.05）；與對照組比較，DEX 0.3、0.6μg/kg組在T1時TNF-α、IL-6、S100b均減少；DEX 0.6μg/kg組在T1～2時NSE減少，在T2～3時CRP減少（P＜0.05）；與DEX 0.3μg/kg組比較，DEX 0.6μg/kg組在T1時TNF-α、IL-6、S100b均減少，在T1～2時NSE減少，在T2時CRP減少（P＜0.05）；與手術(shù)前1 d比較，MMSE和MoCA測試3組患者得分在T2～3時均降低（P＜0.05）。結(jié)論DEX可改善心臟瓣膜置換術(shù)患者術(shù)后認(rèn)知功能，尤以DEX 0.6μg/kg組效果最佳，可能與其神經(jīng)保護及抑制炎癥反應(yīng)功能有關(guān)。

認(rèn)知功能障礙；右美托咪定；炎性反應(yīng)；心臟瓣膜置換

近年來麻醉、體外循環(huán)（cardiopulmonary bypass，CPB）技術(shù)有了很大發(fā)展，但術(shù)后認(rèn)知功能障礙（postoperative cognition dysfunction，POCD）依然是心臟手術(shù)后常見神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。POCD特征表現(xiàn)為記憶力受損、注意力減退及學(xué)習(xí)困難。影響患者康復(fù)，增加社會及家庭負(fù)擔(dān)。及早發(fā)現(xiàn)POCD并采取防治措施，顯得尤為重要。右美托咪定（dexmetomidine，DEX）是一種選擇性較高α2腎上腺素能受體激動劑，文獻［1-2］報道DEX抑制炎性反應(yīng)及神經(jīng)保護等作用，能改善患者POCD。但DEX對心臟瓣膜置換術(shù)患者POCD報道較少，該研究對此進行觀察，為臨床提供參考。

1 材料與方法

1.1 病例資料選擇擇期行心臟瓣膜置換術(shù)患者90例，其中二尖瓣置換術(shù)者57例，雙瓣（二尖瓣+主動脈瓣）置換術(shù)者33例。年齡40～60（52.29± 0.25）歲；男47例，女43例，美國醫(yī)師協(xié)會（ASA）分級Ⅱ～Ⅲ級，心功能分級Ⅱ～Ⅲ級，預(yù)計手術(shù)時間3～6 h。排除標(biāo)準(zhǔn)：①文盲；②術(shù)前存在認(rèn)知功能障礙；③合并有神經(jīng)精神疾病；④酗酒及濫用神經(jīng)精神性藥物；⑤有語言溝通、視覺及聽覺障礙；⑥肝腎功能嚴(yán)重不全；⑦術(shù)前心電圖心率＜55次/min及有嚴(yán)重房室傳導(dǎo)阻滯（阻滯≥Ⅱ度）。剔除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)中二次轉(zhuǎn)機；②圍術(shù)期大出血；③術(shù)后二次手術(shù)；④不能配合認(rèn)知測試。采用隨機、雙盲方法將患者分3組，分別是對照組（n=30）、DEX 0.3μg/ kg組（n=30）、DEX 0.6μg/kg組（n=30）。術(shù)中使用DEX注射液（劑量：200μg/2 ml）購自江蘇恩華藥業(yè)公司。

1.2 麻醉方法所有患者不使用術(shù)前用藥，采用全憑靜脈麻醉。入室后監(jiān)測心電圖、血壓、脈搏氧飽和度，開放外周靜脈通路，按4 ml/kg/h速度輸入晶體液，局麻下行左橈動脈穿刺置管測動脈壓，右頸內(nèi)靜脈置管測中心靜脈壓。麻醉誘導(dǎo)咪達(dá)唑侖0.05 mg/kg，依托咪酯0.3 mg/kg，舒芬太尼0.5μg/kg，順式阿曲庫銨0.2 mg/kg，氣管插管成功后連接麻醉機，維持呼吸末CO2分壓4.655～5.985 kPa，腦電雙頻指數(shù)（BIS）45～60。術(shù)中靶控輸入丙泊酚1.5～2.0μg/ml并根據(jù)BIS值調(diào)整，舒芬太尼0.5～1.0μg/kg/h及間斷給于順式阿曲庫銨0.05 mg/ kg。D1、D2組在氣管插管成功后分別泵入DEX 0.3 μg/kg及0.6μg/kg，時間為10min，隨后分別以0.3 μg/（kg·h）及0.6μg/（kg·h）持續(xù)輸注至關(guān)胸，C組靜脈輸注等容生理鹽水。

1.3 CPB方法采用StockertⅡ體外循環(huán)機、變溫箱及Dideco膜式氧合器進行體外循環(huán)，3組均為非搏動性灌注，流量2.0～2.4 L/m2/min。采用淺低溫進行降溫處理，心內(nèi)操作期間鼻咽溫維持在28℃左右。從主動脈根部間斷灌注4℃氧合冷血含鉀停跳液，阻斷主動脈期間始終保持心臟呈靜止?fàn)顟B(tài)。心內(nèi)操作接近完成時開始復(fù)溫，鼻咽溫至35～36℃時停止復(fù)溫，同時靜脈泵注多巴胺4～10μg/kg/ min，以增強心肌收縮力。CPB期間維持平均動脈壓（mean arterial pressure，MAP）在6.65～8.64 kPa。

1.4 實驗指標(biāo)檢測方法在相應(yīng)時間點抽取中心靜脈血10 ml，離心后取血漿置入-80℃冰箱保存，采用生物素雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測定樣品中腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）及S100B蛋白（S100B protein，S100b）含量，免疫比濁法測C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）含量，免疫放射分析法測神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）含量。

1.5 認(rèn)知檢測方法簡易精神狀態(tài)量表（MMSE）最高得分30分，主要檢測定向力、記憶力、注意力和計算力、回憶能力、語言能力等。評定患者正常與不正常的分界值與受教育程度有關(guān)，文盲、小學(xué)、中學(xué)及以上學(xué)歷分界值分別為17、20、24分，術(shù)后評分低于術(shù)前1分以上確認(rèn)有認(rèn)知功能障礙。蒙特利爾認(rèn)知評估量表（MoCA）總分30分，≥26分為正常，包括注意與集中、執(zhí)行功能、記憶、語言、視結(jié)構(gòu)技能、抽象思維、計算和定向力等8個認(rèn)知領(lǐng)域11個檢查項目。如果受試者受教育年限小于12年，在測試結(jié)果上加1分，校正文化程度偏倚。

1.6 觀察指標(biāo)包括：①記錄患者性別、年齡、體重、手術(shù)時間、CPB時間、術(shù)中出血量、術(shù)中丙泊酚用量、術(shù)中舒芬太尼用量、心臟自動復(fù)跳例數(shù)、術(shù)畢至氣管拔管的時間、術(shù)后ICU停留時間及住院時間；②記錄在全麻誘導(dǎo)前（T0）、手術(shù)結(jié)束時（T1）、術(shù)后第3天（T2）、術(shù)后第7天（T3）CRP、TNF-α、IL-6、NSE及S100b檢測值；③記錄上述4個時間點MAP和心率（heart rate，HR）；④由同一個測試者但非麻醉實施者于手術(shù)前1 d、T2及T3進行認(rèn)知功能檢測。

1.7 統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS 15.0軟件進行分析，計量資料以-x±s表示，組間比較采用單因素方差分析，組內(nèi)比較采用重復(fù)測量設(shè)計方差分析，計數(shù)資料采用χ2檢驗。

2 結(jié)果

2.1 3組相關(guān)資料比較3組中性別、年齡、體重、手術(shù)時間、CPB時間、術(shù)中出血量、心臟自動復(fù)跳例數(shù)、術(shù)畢至氣管拔管的時間、術(shù)后ICU停留時間及住院時間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（表1、2），3組中CRP、TNF-α、IL-6、NSE、S100b、MAP及HR在T0時比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（表3、4），3組中分別用MMSE及MoCA方法在手術(shù)前1 d測得分值比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（表5、6）。

2.2 3組相關(guān)資料比較3組中丙泊酚用量比較，DEX 0.3μg/kg和0.6μg/kg組比對照組少，且DEX 0.6μg/kg組用量比DEX 0.3μg/kg組更少（表2）；3組中HR比較，與T0比較，DEX 0.3μg/kg和DEX 0.6μg/kg組在T1時減低，且在T1時3組間比較，DEX 0.3μg/kg和0.6μg/kg組比對照組低，且DEX 0.6μg/kg組比DEX 0.3μg/kg組更低（表3）；3組中TNF-α、IL-6、S100b比較，與T0比較，其值在T1時均升高，而在T1時3組間比較，DEX 0.3μg/kg和0.6μg/kg組比對照組低，且DEX 0.6 μg/kg組比DEX 0.3μg/kg組值更低（表4）；3組中NSE比較，與T0比較，其值在T1～2時點均升高，而在T1～2時3組間比較，DEX 0.6μg/kg組的值比對照組及DEX 0.3μg/kg組均低（表4）；3組中CRP比較，與T0比較，其值在T2～3時均升高，而在T2時3組間比較，DEX 0.6μg/kg組的值比對照組及DEX 0.3 μg/kg組均低，在T3時DEX 0.6μg/kg組的值比對照組低（表4），差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

2.3 認(rèn)知測試MMSE量表測試，與手術(shù)前1 d比較，其分值在T2～3時降低，而在T2時3組間比較，DEX 0.6μg/kg組分值比對照組及DEX 0.3μg/kg組均高（表5）；MoCA量表測試，與手術(shù)前1 d比較，其分值在T2～3時降低，而在T2時3組間比較，DEX 0.3μg/kg和0.6μg/kg組分值比對照組高，且DEX 0.6μg/kg組分值比DEX 0.3μg/kg組更高，在T3時3組間比較，DEX 0.6μg/kg組分值比對照組及DEX 0.3μg/kg組均高（表6），差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

2.4 認(rèn)知測試MMSE量表測試，在T2時對照組、DEX 0.3μg/kg及0.6μg/kg組分別有16、14、13例POCD，在T3時對照組、DEX 0.3μg/kg及0.6μg/ kg組分別有14、12、10例POCD，差異無統(tǒng)計學(xué)意義；MoCA量表檢測，在T2時對照組、DEX 0.3μg/ kg及0.6μg/kg組分別有18、15、10例POCD，且DEX 0.6μg/kg組與對照組比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.286，P＜0.05），在T3時對照組、DEX 0.3 μg/kg及0.6μg/kg組分別有16、14、10例POCD，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

3 討論

POCD是麻醉手術(shù)后較嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，外科手術(shù)尤其是CPB心臟手術(shù)中發(fā)生率更高。有報道［3］心臟手術(shù)后POCD發(fā)生率可達(dá)33%～60%，甚至高達(dá)83%。行心臟瓣膜置換術(shù)的患者往往心功能較差，麻醉中使用的藥物對血流動力學(xué)不能影響過大，而DEX在使用過程中有引起心動過緩、低血壓和竇性停搏等不良反應(yīng)［4］，有文獻［5-6］DEX應(yīng)用于瓣膜置換術(shù)時，用0.5μg/kg負(fù)荷量，繼以0.5 μg/（kg·h）維持，對血流動力學(xué)影響較小，且顯示了心肌保護和腦保護的作用，故在試驗中設(shè)置0.3 μg/kg和0.6μg/kg兩種劑量，且呈倍數(shù)關(guān)系，觀察其對心臟瓣膜置換術(shù)患者POCD影響。

在CPB下行心臟手術(shù)，會對機體產(chǎn)生一系列的病理生理改變，包括腦部微栓子的形成、大腦的低灌注、腦氧飽和度的降低、全身炎性因子的釋放以及體溫的過快波動等。這些可能都是心臟手術(shù)POCD高發(fā)原因，其中炎性反應(yīng)［7］是近年來熱門研究話題。IL-6在人體防御、免疫和炎癥反應(yīng)中起重要作用，可影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞生長和分化，高濃度IL-6［8］可加劇顱內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元細(xì)胞損害。TNF-α［9］可能參與學(xué)習(xí)和記憶過程，并對POCD病理過程產(chǎn)生重要影響，其機制可能是通過影響突觸可塑性和抑制神經(jīng)元生長和分化過程。此外，不少研究顯示血清NSE及S100b在POCD患者中其測量值更高，趙國梁等［10］在老年患者POCD的研究中就證實了這一觀點，國外有學(xué)者將NSE作為神經(jīng)元損傷的生化標(biāo)志，且神經(jīng)元損傷越重，POCD發(fā)生率越高［11］。本研究結(jié)果與上述研究結(jié)果相似。已有大量資料表明DEX具有抑制炎性反應(yīng)和神經(jīng)保護作用。Monk et al［12］發(fā)現(xiàn)DEX可在一定程度上抑制圍術(shù)期IL-6、TNF-α等的釋放，減輕手術(shù)創(chuàng)傷應(yīng)激引起炎性反應(yīng)。Dahmani et al［2］發(fā)現(xiàn)在海馬培養(yǎng)腦片中給予DEX，無論是缺氧前還是缺氧后，對神經(jīng)都具有良好保護作用。本研究顯示，術(shù)后D1及D2組TNF-α、IL-6、CRP、S100b、NSE值比對照組低，且D2組比D1組值更低。于此同時，顯示DEX可減少術(shù)中丙泊酚及舒芬太尼用量，分析原因可能與DEX良好鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛作用有關(guān)。目前認(rèn)為丙泊酚導(dǎo)致POCD可能與GABAA受體、神經(jīng)遞質(zhì)、突觸可塑性、5-羥色胺分泌和中樞膽堿能功能有關(guān)，大鼠實驗［13］證實丙泊酚能促使海馬區(qū)形成多種不溶性蛋白，可能是認(rèn)知受損的另一種機制。舒芬太尼作為阿片受體激動藥，鎮(zhèn)痛作用強，心血管狀態(tài)穩(wěn)定，適合心血管手術(shù)的麻醉，但同時存在惡心、嘔吐、尿潴留、呼吸延遲恢復(fù)等副作用，對POCD可能有一定影響。故減少這兩種藥物劑量，對POCD可能存在改善作用。

對POCD診斷目前尚無公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)，較常用是Folstein在1975年提出MMSE量表，其操作簡單，敏感性好，重復(fù)測試信度為0.8～0.99，施測者之間信度為0.95～1.0，非常適合隨著時間推移來反復(fù)評估認(rèn)知情況。但MMSE量表題目過于簡單，對非癡呆認(rèn)知障礙患者存在“天花板效應(yīng)”，而MoCA對認(rèn)知評價領(lǐng)域更廣，且對認(rèn)知障礙早期容易受損的延遲回憶及執(zhí)行注意功能增加了測試項目和分值，提高了對輕度認(rèn)知功能受損診斷意義，故聯(lián)合使用這兩種檢測方法來提高對POCD診斷效力。Dag et al［14］在年齡相關(guān)性黃斑變性患者認(rèn)知功能評估中，就得出這一結(jié)論。

綜上所述，在CPB下行心臟瓣膜置換術(shù)，POCD發(fā)生率較高，而DEX可以降低其發(fā)生率，以DEX 0.6μg/㎏組效果較好。可能機制是DEX抑制IL-6、α-TNF、CRP、S-100B及NSE釋放，具有抑制炎性反應(yīng)和神經(jīng)保護作用。但該研究樣本量不夠大，對POCD評價方式還不夠全面，DEX劑量分組較少，對POCD追蹤時間不夠長，有待今后完善。

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Effect of dexmedetom idine on postoperative cognitive function in patients w ith heart valve replacement surgery

Mei Mei1，2，Gu Erwei1，F(xiàn)u Wei2
（1Dept of Anesthesiology，The First Affiliated Hospital of Anhui Medical University，Hefei 230022；2The First Affiliated Hospital of Bengbu Medical College，Bengbu 233000）

ObjectiveTo discuss the effect of dexmedetomidine（DEX）on postoperative cognitive function in patientswith heart valve replacement surgery.Methods90 patients scheduled for heart valve replacement in randomized，double-blind were divided into 3 groups：the control group（n=30），given DEX 0.3μg/kg group（n= 30），given DEX 0.6μg/kg group（n=30）.Given DEX 0.3μg/kg or 0.6μg/kg group after tracheal intubation were respectively administrated with DEX 0.3μg/kg or0.6μg/kg in the infusion time of10min，followed respectively infusion of0.3μg/（kg·h）or 0.6μg/（kg·h）DEX to closed chest.The control group gave the same volume of saline.Central venous blood was drawn tomeasure respectively C-reactive protein（CRP），tumor necrosisfactor-α（TNF-α），interleukin-6（IL-6），neuron-specific enolase（NSE），S100B protein（S100-b）before anesthesia induction（T0），postoperative（T1），3 day post-operation（T2），7 day post-operation（T3）.The cognitive function of patients in three groupswas evaluated respectively bymini-mental state examination（MMSE）and montreal cognitive assessment（MoCA）at1 day pre-operation，T2and T3.ResultsCompared with T0，TNF-α，IL-6，S100-b value increased in the T1time points，NSE value increased in the T1～2time points，CRP value increased in the T2～3time points（P＜0.05）.Compared with the control group，TNF-α，IL-6，S100-b value of given DEX 0.3μg/ kg or 0.6μg/kg group reduced in the T1time points，NSE value of given DEX 0.6μg/kg group reduced in the T1～2time points，CRP value of given DEX 0.6μg/kg group reduced in the T2～3time points（P＜0.05）.Compared with given DEX 0.3μg/kg group，TNF-α，IL-6，S100-b value of given DEX 0.6μg/kg group reduced in the T1time points，NSE value of given DEX 0.6μg/kg group reduced in the T1～2time points，CRP value of given DEX 0.6μg/kg group reduced in the T2time points（P＜0.05）.Compared with 1 day pre-operation，score of patients in three groups reduced in the T2～3time points by MMSE and MoCA（P＜0.05）.ConclusionDEX for patientswith heart valve replacement surgery can improve the postoperative cognitive function，especially given DEX 0.6μg/kg group effectively.It is probably connected with nerve protective effect and inhibiting inflammatory reaction of DEX.

cognitive dysfunction；dexmedetomidine；inflammatory reaction；heart valve replacement surgery

R 971.2

A

1000-1492（2016）03-0426-06

時間：2016/1/28 14：23：11 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http：//www.cnki.net/kcms/detail/34.1065.R.20160128.1423.052.html

2015-12-08接收

安徽省科技攻關(guān)計劃項目（編號：1301042204）

1安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院麻醉科，合肥 230022

2蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院麻醉科，蚌埠 233000

梅 玫，女，碩士研究生，主治醫(yī)師；

顧爾偉，男，教授，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，責(zé)任作者，E-mail：ay-guew-mz@163.com