血清胱抑素C在心血管疾病中的研究進展

王　森,張毅剛

(徐州市中心醫院心血管內科，江蘇 徐州　221009)

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血清胱抑素C在心血管疾病中的研究進展

王森,張毅剛

(徐州市中心醫院心血管內科，江蘇 徐州221009)

摘要：血清胱抑素C (Cys-C)屬于半胱氨酸蛋白酶抑制劑超家族成員之一，參與體內許多生理及病理反應過程。既往的研究發現其為反應早期腎功能損害的理想標志物。越來越多的研究發現Cys-C與心血管疾病之間有一定關系。通過對Cys-C與心力衰竭、高血壓、冠心病的研究，高水平的Cys-C與其不良事件及其危險分層表現出明顯關系，但具體的機制目前還未完全得到闡明。該文對血清胱抑素C與心血管疾病之間的關系做一綜述。

關鍵詞：半胱氨酸蛋白酶抑制劑；高血壓；心力衰竭；冠心病

1961年三個不同的研究通過免疫電泳相繼發現了一種新的蛋白質，Macpherson等[1]在健康人的腦脊液而不是血液中發現了這種蛋白質，Butler等[2]通過對31名患有腎小管疾病患者的尿液標本檢測發現，79%的標本含有這種蛋白質，于是進一步假想這種蛋白質來自于血漿，只是由于當時檢測方法的靈敏度較低而沒有檢測出來，這種蛋白質也就是我們今天我們所謂的血清胱抑素C (Cys-C)。Anastasi等[3]在1983年首次從雞蛋清中分離出高純度的半胱氨酸蛋白酶抑制劑，后正式命名為Cys-C。Cys-C長期以來作為評價腎小球濾過率的指標而應用于臨床，用于檢測早期腎功能損害，近年來的研究顯示Cys-C參與動脈粥樣硬化性疾病的發生發展過程，具有抗炎、抑制酶與激素前體活性等作用，參與了動脈粥樣硬化、動脈瘤、心衰及心肌梗死等心血管疾病的病理生理過程。近年來發現Cys-C與心血管疾病的發生有密切關系[4-6]。本文將針對Cys-C的生物學作用及與高血壓病、冠心病、心力衰竭的關系做綜述。

1Cys-C的生物學特性

Cys-C是半胱氨酸蛋白酶抑制劑超家族成員之一，編碼胱抑素C的基因位于人類第20號染色體，大約為4.3 kB，包含3個外顯子和2個內含子，基因上游45～50核苷酸處為“TATA盒樣”序列(ATAAAA)，其是一種低分子量蛋白質，分子量為13 kDa，由120個氨基酸殘基組成。其為一種分泌性蛋白質，表達在所有有核細胞中，存在于各種體液中，如血液、乳汁、腦脊液、精液等，且不受性別、年齡、炎癥反應、營養情況及食物等因素影響。生理作用為保護機體細胞免受內源性及外源性蛋白酶的水解。其分子量較小且帶有正電荷，能被腎小球自由濾過，在近端腎小管完全重吸收，后再分解、代謝，不再通過腎小管回到血液循環，同時腎小管上皮細胞也不分泌Cys-C，腎臟是其唯一濾過和代謝器官。所以Cys-C是一種理想的反應腎小球濾過率的生物標志物，對腎小球濾過率的檢測較血清肌酐及尿素氮更為準確而敏感[7-9]。Cys-C在體內能較強抑制半胱氨酸蛋白酶的活性，是半胱氨酸蛋白酶的主要抑制劑，如胰蛋白酶、木瓜蛋白酶及組織蛋白酶等。目前Cys-C的生理學功能可能是調節半胱氨酸蛋白酶的活性，進而參與調節機體的生理及病理過程。Cys-C基因突變可導致遺傳性胱抑素C淀粉樣血管病，可發生腦動脈血管破裂。Oh等[10]收集了683例缺血性腦卒中的患者，根據病變的程度進行分組，最終得出Cys-C可能是腎臟疾病標志物中預測缺血性腦卒中最敏感的指標。既往通過不同的分子生物學手段研究了Cys-C基因在心臟中的表達及調節機制，進而推測在心肌缺血的情況下，Cys-C被釋放出來進而對組織蛋白活性起到調節作用。

2Cys-C與冠心病的關系

冠狀動脈粥樣硬化斑塊形成作為冠心病的基礎病理改變，其發生發展包括脂質浸潤、血小板活化、血栓形成、內膜損傷、炎性反應、氧化應激、血管平滑肌細胞激活、細胞外基質降解及血管壁重構等。其中細胞外基質的產生增多和(或)降解減少均可促使組織纖維化的形成，最終促進動脈粥樣硬化的發生及進展。而Cys-C通過調控半胱氨酸蛋白激酶活性進而使細胞外基質的產生和降解保持平衡。Cys-C及其降解產物也通過干預粒細胞的吞噬和趨化功能參與炎癥過程，最終誘發動脈粥樣硬化。此外還有資料顯示，Cys-C可損傷內皮細胞進而使一氧化氮產生減少，從而改變凝血因子功能，促進血小板黏附和聚集引起血栓形成。近年來發現Cys-C與冠心病的發展相關[11]，Pinon等[12]研究認為其可能成為冠心病的危險因素用來預測冠心病的發生。日本學者Ito等[13]發現基于Cys-C的腎小球濾過率較基于血清肌酐的腎小球濾過率能更好的預測慢性腎臟病患者的10年Framingham(弗雷明漢)冠心病風險。冠脈斑塊由于各種原因不穩定時，隨著炎性蛋白的溶解，Cys-C會隨之消耗而減少。當破裂的斑塊穩定，炎癥反應控制后，血清胱抑素水平隨之上升[14]。Ix等[15]入組了990個冠心病病人，按照Cys-C水平高低進行分組，研究認為最高水平的Cys-C組較最低水平的Cys-C組具有明顯全因死亡率 (風險比：3.6；95%CI：1.8～7.0),心血管事件(風險比：2.0；95%CI：1.0～3.8),以及發生心力衰竭的風險(風險比：2.6；95%CI：1.0～6.9)。Deo等[16]對門診899例穩定型冠心病患者檢測Cys-C，后進行運動平板試驗及負荷超聲心動圖發現，可誘發的心肌缺血患者Cys-C水平較高并有統計學意義。嚴山等[17]通過對277名成功行經皮冠狀動脈介入治療(PCI)的非ST段抬高型心肌梗死患者根據有無主要不良事件分為兩組，通過隨訪發現，出現主要不良事件組的患者Cys-C水平明顯高于沒有出現主要不良事件組，故推論Cys-C水平可作為預測行PCI治療的非ST段抬高型心肌梗死患者主要不良心血管事件的重要指標。Wang等[18]通過對500名高血壓合并冠心病的患者研究發現，Cys-C水平與高血壓程度及冠脈狹窄程度呈正相關，進而推測其可作為高血壓合并冠心病病人的預測指標。Cys-C除了用于冠心病危險分層的評估及預后的評判指標外，本分研究發現，對于非ST段抬高型急性冠脈綜合征病人，Cys-C聯合β-微量蛋白預測大出血的風險好于傳統指標，進而改善了臨床出血危險分層[19]。

3Cys-C與高血壓的關系

高血壓是目前常見的慢性病，也是心腦血管疾病的主要危險因素，其中腦卒中、心力衰竭及慢性腎臟疾病的并發癥，不僅致殘、致死率高，而且嚴重消耗醫療資源，給家庭和國家帶來沉重負擔[20]。長期高血壓導致腎小管濃縮及稀釋功能下降，同時伴有腎小球損傷，導致腎小球濾過功能障礙。目前檢測腎功能的最重要指標就是腎小球濾過率。腎小球濾過率指在單位時間內通過腎小球的血漿量，通常借助某物質的腎清除率來反映。目前腎小球濾過率標志物可分為外源性指標(如菊粉、碘海醇等)和內源性指標(如肌酐、尿素、β2-微球蛋白、胱抑素C等)。高血壓腎病患者在疾病早期無明顯的臨床癥狀及表現，常規血液檢測腎功能在疾病早期一般無明顯異常，但當出現明顯的臨床癥狀時，腎功能損害已經比較嚴重了。故努力尋找能夠檢測高血壓腎病早期腎損傷的血液學指標顯的非常重要。許多研究發現Cys-C與高血壓相關。大動脈僵硬度增加可預測心血管風險的證據日益增加，Cys-C與頸動脈內膜中層增厚及斑塊形成有一定關系[21]。同時小規模的研究[22]發現Cys-C與右心室壓力、功能及形態有明顯關系，進而推論其可能作為評價肺動脈高壓的生物學指標。Sahakyan等[23]通過對1型糖尿病患者15年隨訪發現，平衡了年齡、性別、體重指數、糖化血紅蛋白水平、糖尿病病程以及基礎血壓水平等因素后得出，Cys-C的水平與1型糖尿病患者中高血壓的發生率有明顯正相關關系。Otsuka等[24]通過對904名日本中年男性(平均年齡44±6歲)，其均為非高血壓患者，檢測Cys-C水平、腎小球濾過率水平及血壓情況。通過最長的4年隨訪，124名隨訪者出現血壓升高(≥140/90 mmHg)或者正在接受抗高血壓藥物治療。通過五分位數對Cys-C水平分組，胱抑素C水平最高組新發高血壓的概率高于余下四組(95%CI：1.26～2.84；P=0.002)。因此得出Cys-C水平可預測新發高血壓的風險，但腎小球濾過率水平在這方面未顯示重要價值。因腎臟有比較強的代償能力，故部分高血壓引起腎臟損害的早期病人，常規腎功能監測通常不能及時發現腎功能異常，不利于早期發現高血壓引起的腎功能損害，從而延誤病情的觀察及治療。Moura Rdo等[25]發現Cys-C與原發性高血壓病人的早期腎功能損害及心血管風險有直接關系。Koc等[26]通過觀察高血壓病人使用奧美沙坦對降低Cys-C的效果，進一步證明了Cys-C為評價早期腎功能損害的有效指標。同時基因學研究已經表明C-344T基因在預測未治療高血壓病人的左心室質量指數及向心性肥厚中的價值。Tousoulis等[27]通過研究進而推論出對于未治療的高血壓病人，進行性升高的Cys-C與左心室質量指數相關。 Cys-C能及早發現腎功能異常并早期采取有效的防治措施，對于延緩疾病的進展及改善病情的預后有重要的臨床價值。非勺型高血壓病人較勺型高血壓病人有較多的心血管危險因素，Ordu等[28]發現Cys-C在非勺型高血壓病人中有較高的水平，進而推測其可有效預測這部分患者的心血管事件。

4Cys-C與心力衰竭的關系

心力衰竭時機體主要通過激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(Renin angiotensin aldosterone system，RAAS系統)和交感神經系統進行代償，持續的神經內分泌系統過度激活通過釋放血管緊張素、腎上腺素及去甲腎上腺素等兒茶酚胺類縮血管物質，這些物質與對應的受體相結合，收縮外周血管及腎血管，從而保證心臟及腦的血液供應。腎臟血管持續收縮可導致腎臟長時間處于缺血、缺氧狀態，進而影響腎功能。Cys-C近來作為評價腎小球功能的理想指標，有研究發現，腎小球濾過率正常的心力衰竭患者中Cys-C水平也有升高情況，在矯正各種心血管因素后，其可作為獨立預測因子評估慢性收縮功能不全心衰的病情進展及血管功能[29]。Cys-C參與許多病理生理過程，Cys-C是急慢性心力衰竭的良好預測因子[30-33]。Ix等[34]對818例就診于門診的無臨床心力衰竭癥狀的冠心病患者研究發現，通過檢測Cys-C水平并分組，左室肥厚在高水平組顯著，差異有統計學意義，(OR：2.17；95%CI：1.34～3.52；P=0.002)。高水平組的左室舒張功能不全同樣有統計學意義(OR：1.79；95%CI：1.04～3.11；P=0.04)。故得出Cys-C的含量與左室肥厚及舒張功能不全呈正相關。Patel[35]等發現高濃度Cys-C與左心室容積及左心室向心性肥大相關，故推測Cys-C可能是發現無癥狀心臟結構異常的臨床血清檢測指標。Ruan等[36]通過入組162名急性心力衰竭患者并檢測Cys-C、腦利鈉肽前體(NT-ProBNP)、血清肌酐、尿素氮等指標。通過基線及隨訪1年后的資料發現，Cys-C不僅是急性心衰患者住院的危險指標，也是1年死亡率的獨立危險因素。在急性失代償心衰患者中，基于Cys-C數據，通過慢性腎臟病流行病合作研究(Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration CKD-EPI)公式計算腎小球濾過率聯合NT-ProBNP更好的預測心血管風險[37-38]。聯合Cys-C和NT-ProBNP可用于急性心衰患者高危致死率及預后信息的識別[39-40]。Tang等[41]通過對奈西立肽在急性失代償性心力衰竭的治療研究中進一步確立了血清胱抑素C在急性心衰中的診斷價值，但基于Cys-C計算的腎功能惡化并不能預測不良事件。

5展望

綜上所述，Cys-C的特殊生物學特性及功能，不僅使其成為評價腎功能的良好指標，在心血管疾病領域也顯示出相當重要的作用。高血壓病、外周動脈疾病、冠心病及心力衰竭的患者合并Cys-C水平較高者不良心血管事件風險明顯增高，具體的病理生理機制還需進一步研究。當然還需要更多的研究去進一步驗證Cys-C的升高在心血管疾病中的作用是致病機制而不是單純腎功能損害的表現。隨著越來越多的Cys-C在心血管疾病中的臨床研究推出，其將為心血管疾病的診斷及病情評估提供更多的臨床價值。對于目前一些臨床試驗中Cys-C的升高，還需要進一步的研究去分析其重要性及機制，為今后在心血管疾病中的危險分層提供參考依據及指導。

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Research progress of cystatin C in cardiovascular disease

WANG Sen,ZHANG Yi-gang

(CardiovascularDepartmentofInternalMedicine,CentralHospitalofXuzhou,Xuzhou，Jiangsu221009)

Abstract:Cystatin C (Cys-C) belongs to the family of papain-like cysteine proteases and plays a role in many physiological and pathological processes.Previous studies have shown that Cys-C was the ideal marker to show the early renal damage.A growing number of studies found that Cys-C has a certain relationship with cardiovascular disease.Throughout the heart failure,hypertension and coronary heart disease,adverse outcomes and risk stratification have been associated with high plasma levels of Cys-C.The exact mechanisms have not been comprehensively clarified.This article makes a review on the relationship between Cys-C and cardiovascular disease

Key words:Cysteine proteinase inhibitors;Hypertension;Heart failure;Coronary disease

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2016.06.003

(收稿日期：2016-02-23,修回日期：2016-03-20)