近5年國外胰腺癌放化療研究熱點和合著網絡分析

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胰腺癌是一種惡性程度高、診斷和治療都很困難的消化道惡性腫瘤，5年生存率<1%，是預后最差的惡性腫瘤之一。胰腺癌早期確診率不高，手術死亡率較高而治愈率很低。早期即可發生局部浸潤和全身轉移。目前，外科手術是最為有效的治療方式，但可切除率不及20%，手術切除后中位生存期12-18個月，5年生存率為6%-25%，不能手術切除的晚期胰腺癌生存期僅為6-10個月，出現遠處轉移者生存期為3-6個月[1]。輔助治療方面，以5-氟尿嘧啶和吉西他濱為主的化療已被證實可改善遠處轉移病例和術后患者的預后。放射治療則主要通過射線作用于胰腺癌細胞核內DNA，引起細胞即刻死亡、增值性死亡和細胞凋亡而達到治療目的[2]。

本文應用文獻計量學和社會網絡分析方法，就國外近5年來胰腺癌放化療研究進展進行分析，得出研究熱點及發展態勢、高產作者團體及其機構等信息，以期對國內相關研究有所啟發。

1 資料與方法

1.1 樣本獲取

在PubMed數據庫中執行檢索式1：“Pancreatic Neoplasms/radiotherapy”[Mesh] OR (“Chemoradiotherapy”[Mesh] AND “Pancreatic Neoplasms”[Mesh]) OR ((Pancreatic[TIAB] OR pancreas[TIAB]) AND (cancer[TIAB] OR neoplasm[TIAB] OR tumor[TIAB]) AND (chemotherapy[TIAB] OR chemoradiotherapy[TIAB] OR chemoradiation[TIAB] OR radiochemotherpy[TIAB] OR radiotherapy[TIAB])) AND ((“2011/01/01”[PDAT] : “2015/12/31”[PDAT]) AND “humans”[MeSH Terms])，共獲得2 247篇文獻，檢索時間為2016年3月12日。下載其xml格式數據作為研究數據集。

1.2 矩陣構建

運用BICOMB 2.1[3]對數據集進行特征提取和矩陣生成。主題詞詞篇矩陣：導入數據并提取和統計“主要主題詞+副主題詞”特征項，共提取到2 620個主要主題詞+副主題詞，參照h指數[4]共選取高頻主題詞34個，高頻詞閾值為31，通過BICOMB得到主題詞詞篇矩陣。作者合著矩陣：導入數據并提取和統計“作者”特征項，截取PubMed文獻中發文量閾值為10的高產作者，確定高產作者數為91，并據此構建91*91高產作者合著矩陣。

1.3 數據分析

1.3.1 熱點分析

將主題詞詞篇矩陣導入gCLUTO，采用重復二分法對所獲得的矩陣進行雙聚類分析。其中，相似函數采用cosine，判別函數采用I2，其余聚類選項為默認。以類內平均相似度(Isim)越高且類間平均相似度(Esim)越低的聚類結果為最佳結果，調整聚類類別數，獲得相應的雙聚類熱圖和雙聚類山丘圖。

1.3.2 戰略坐標分析[5]

根據熱點分析的結果計算每類研究主題的向心度和密度。以向心度和密度的平均值作為原點，繪制戰略坐標圖，X軸表示研究主題間相互影響的強度，即向心度，Y軸表示研究主題內部的聯系強度，即密度，由此分析出胰腺癌放化療領域各類研究主題的發展趨勢。

1.3.3 作者類團分析

將作者合著矩陣導入Excel，經格式轉換后導入UCINET軟件，利用Netdraw進行作者合著類團分析及可視化。

2 結果與分析

2.1 主題詞詞篇矩陣

利用BICOMB獲得主題詞詞篇矩陣見表1。

表1 主題詞詞篇矩陣(部分)

表中“行”表示主題詞/副主題詞，“列”表示對應文獻的PMID(文獻在PubMed數據庫中的標識)，1表示該文獻包含對應主題詞，0則不包含。

2.2 詞篇矩陣雙聚類結果

調整后，34個主要主題詞/副主題詞共聚為6類(圖1)。每個山丘代表一類，山丘的高度與類內相似性成比例，體積與類群包含的對象數量成比例。山丘顏色有紅、黃、綠、淺藍和深藍5種，與類內標準差成比例，紅色代表低標準差，深藍色代表高標準差，且只有峰頂的顏色是有意義的。通過雙聚類山丘圖可粗略估計聚類效果的好壞。在雙聚類熱圖中，類內詞排列在一起，黑色水平線將各類隔開。顏色代表原始數據矩陣中的數值，白色代表接近零值，逐漸加深的紅色代表較大的數值。左側標簽代表的是詞聚類，依次對每類進行結果判讀，最終得出大致綜合性研究熱點。

圖1 雙聚類山丘圖和熱點圖

該類首先聚類在一起的詞是抗代謝抗腫瘤藥/治療應用(antimetabolites, antineoplastic/therapeutic use)和脫氧胞苷/類似物和衍生物(deoxycytidine/analogs & derivatives)，兩者組合在一起即為抗代謝藥脫氧胞苷及其類似物和衍生物的治療應用，以此類推，該類別代表胰腺癌藥物療法的研究，其聚類結果如圖2。

圖2 聚類結果示例

根據此方法，對每一類包含主題進行歸納總結，得出目前國外胰腺癌放化療熱點研究方向。

類0：通過胰腺導管腺癌發病機制、相應的病理學特征研究等，發現支持胰腺癌新型放射化學療法的證據。如Xu D等發現致癌激酶 Pim-1由K-Ras信號調制，并介導人類胰腺導管腺癌細胞轉化的生長和輻射抗性[6]；Haqq J等通過綜述，發現胰腺星狀細胞在建立癌癥微環境及改善生存率方面的潛力[7](類內主題詞：抗腫瘤藥結合化療方案/投藥和劑量、胰腺腫瘤/病理學、腺癌/病理學、胰腺導管腫瘤/病理學)

類1：利用計算機輔助等方法改善胰腺癌的放射療法。如圖像導航技術和調強放射治療。Passoni P等證明了大分割圖像導航、同步加強滲透血管的調強放射治療用于卡培他濱預治療的中晚期胰腺癌患者是可行的[8]；Petit SF等發現使用基于形狀的、提高器官保留的治療方案，可優化胰腺癌患者的調強放射治療[9](類內主題詞：放化療/方法、調強放射療法/方法、計算機輔助放療/方法、胰腺腫瘤/放療、腺癌/放療)

類2：外科學結合放射療法及化學藥物等新型綜合療法治療胰腺癌。Fujii T等對比了普通術前影像與新輔助放射化學療法相比，對隨后行組合動脈切除的胰腺癌患者的影響，結果證明新輔助療法的臨床效果更好[10]；Combs SE等探究了新輔助放化療后CA19-9水平對局部晚期胰腺癌結局的預后影響[11](類內主題詞：胰腺切除術、新輔助療法、放療、腺癌/治療、胰腺腫瘤/治療、胰腺導管腫瘤/治療)

類3：胰腺癌術后并發癥及預后分析。如Petermann D等評估了嚴重的術后并發癥對R1切除胰頭腺癌后長期生存率的影響[12](類內主題詞：腺癌/死亡率、胰腺癌/死亡率、胰腺切除術/方法、胰腺導管癌/外科學、胰腺癌/外科學、腺癌/外科學)

類4：胰腺癌藥物療法的安全性和耐藥性研究。Dangi-Garimella S等發現三維I型膠原通過MT1-MMP介導的HMGA2的表達促進胰腺癌吉西他濱的耐藥性[13]；Daylami R等發現聚乙二醇化精氨酸脫亞胺協同增加吉西他濱在人類胰腺癌細胞毒性[14]。(類內主題詞：腺癌/藥物療法、抗腫瘤藥結合化療方案/治療應用、胰腺癌/藥物療法、抗代謝藥，抗腫瘤藥/治療應用、脫氧胞苷/投藥和劑量、胰腺導管癌/藥物療法)

類5：將胰腺癌的遺傳和代謝方面和抗腫瘤藥的藥理學方面結合起來，探究胰腺癌的藥物療法。如Lowery MA等通過文獻綜述，對胰腺腺泡細胞癌，一種罕見惡性腫瘤的遺傳和治療方面進行了回顧[15]；Niero EL等對胰腺癌耐藥性的機制進行了文獻回顧[16](類內主題詞：胰腺癌/遺傳學、胰腺癌/代謝、抗腫瘤藥/藥理學、腫瘤/藥物療法、抗腫瘤藥/治療應用、胰腺癌/診斷)

2.3 戰略坐標

為了進一步揭示各研究熱點在胰腺癌放化療領域研究中所處的地位和狀態，總結動態特征與發展趨勢，在聚類分析的基礎上，計算出每類研究主題的向心度和密度(表2)，將各研究熱點的向心度和密度繪制在戰略坐標圖上(圖3)。

第1象限：類0(胰腺導管腺癌發病機制、相應的病理學特征研究，放化療后殘余癌組織分級)位于第1象限的外緣。其密度和向心度遠遠高于其他類，表明該類的內部研究主題聯系緊密，成為研究的中心，研究趨向成熟；外部與其余類有廣泛、密切的聯系，屬于胰腺癌放化療研究的核心主題。類1(利用計算機輔助等方法改善胰腺癌的放射療法)和類2(外科學結合放射療法及化學藥物等新型綜合療法治療胰腺癌)相比類0，向心度和密度都略小，在整個研究領域中表現活躍，但該研究主題尚不夠成熟，具有巨大的潛在發展空間。

表2 各類研究主題的向心度和密度

圖3 胰腺癌放化療領域戰略坐標

第2象限：類4(胰腺癌藥物療法的安全性及相關耐藥性研究)位于第2象限。這些類簇具有較高的密度，但是向心度相對較低。它與其他類簇聯系不密切，在整個研究網絡中處于邊緣位置，但是內部的連接性很強，聚合程度較高，說明該領域的研究已經形成了一定的研究規模，逐漸向第一象限(即成熟方向)轉移。

第3象限：類5(胰腺癌的遺傳和代謝方面)和類3(腺癌術后并發癥及預后分析)位于第3象限。此類簇的密度和向心度都較低(尤其是類5)，說明其內部結構比較松散，目前研究尚不成熟，可能是由近年來人們對基因組學和蛋白通路等的深入研究而引發的新討論。目前雖處于邊緣區域，但今后會受到人們越來越多的關注。

2.4 作者合著矩陣

利用BICOMB獲得作者合著矩陣(表3)。

不同于主題詞詞篇矩陣，圖中行列都表示作者，單元格內的數字表示行列作者合著的次數，對角線(行列對應同一作者)內的數字則表示該作者所寫的文章總數。

2.5 作者合著類團分析

根據作者合著矩陣得出作者合著網絡(圖4)。

表3 作者合著矩陣(部分)

圖4 高產作者合著網絡

其中，節點表示作者，邊表示合著關系。點的大小表示該點中心性，即點越大該作者參與合著的論文越多；邊的粗細可表示邊聯結的兩個作者間合作關系的強弱，越粗則合著關系越強。為便于分析，刪除權重小于3(即合作少于3次)的邊。孤立點表示該作者與任何其他作者的合著次數均小于3。如Wang X，雖然其參與合著的論文很多，但仍是孤立點，可推斷與該作者合作的人數非常多，但與每個作者合作均小于3次。

由圖4可見，Wang H參與合著的文獻最多，Fleming JB和Katz MH合作的次數最多，Lee JE和Fleming JB次之。胰腺癌放化療研究領域內活躍的作者可大致分為2個大類團(①Sasaki T、Mizuno S、Tade M、Hirano K、Nakai Y、Kogure H、Koike K、Isayama H、Yamaoto N、Hamada T、Ito Y，②Crane CH、Abbruzzese JL、Lee JE、Fleming JB、Varadhachary GR、Wang H、Wolff RA、Pisters PW、Katz MH、Evans DB、Vauthey JN、Wang J)和若干小團體(如③Kobayashi S、Mori M、Eguchi H、Nagono H、Doki Y、Wada H，④Heinemann V、Boeck S、Haas M，⑤Werner J、Debus J、Büchler MW、Combs SE、Bassi C、J?ger D、Habermehl D，⑥Takahashi H、Furuse J、Okusaka T、Ikeda M、Kondo S、Ueno H；和來自中國的團體，⑦Liu L、Chen H、Zhang J等)。各個團體間的關系既相互獨立又相關，如團體①和⑥之間通過Ito Y和Okusaka T之間的合作聯系起來。

經回溯檢索(檢索式1 AND 作者名)，可發現①團體的作者主要來自于日本東京大學、三重大學等，他們共發表了32篇相關文獻，與之合作密切的⑥團體則大多來自日本國立癌癥研究中心和大阪市癌癥和心血管疾病醫療研究中心，共發表了40篇文獻；③團體是來自日本的另一個團體，他們主要分布在北海道大學、大阪大學和神奈川縣癌癥中心；②團體的作者則主要來自美國德克薩斯大學安德森癌癥中心和加州大學等，他們共發表了70篇相關文獻；④團體雖然只有三人，但他們之間合著次數很多(邊比較粗)，共發表了22篇文獻，他們來自德國慕尼黑大學內科Ⅲ部和綜合癌癥中心；⑤團體也來自德國，他們大多是海德堡大學醫院放射科的研究人員；⑦團體作者主要來自我國的復旦大學、北京協和醫院以及第二軍醫大學等機構，他們共合著了32篇文獻。

3 討論和結論

本文通過文獻計量學和社會網絡分析方法，分析了國外近5年來胰腺癌放化療研究進展，總結了該領域的國際研究熱點、發展趨勢及高產作者類團分析。研究熱點中比較成熟的研究熱點有：胰腺導管腺癌發病機制、相應的病理學特征研究等。在國內近期相關研究中，田明[17]等通過瀏覽近年胰腺癌發生發展機制的研究，總結胰腺癌的誘導因素(內源性和外源性)及發病分子機制，認為隨著新技術的進步，通過信號通路尋找分子靶點及分子標志物已經成為可能，進一步的研究應注重網絡數據庫的應用及多靶點聯合治療?？梢姡@些熱點主題已相對完善成熟，應繼續努力保持優勢學科的特色，更應該從中尋找新的突破點。

對于有進一步發展空間的研究主題，即結合胰腺癌的遺傳和代謝方面和抗腫瘤藥的藥理學方面探究胰腺癌的藥物療法、利用計算機輔助等方法改善胰腺癌的放射療法、外科學結合放射療法及化學藥物等新型綜合療法治療胰腺癌3個方面來說，在國內近期相關研究中，段睿男[18]等在近期對胰腺導管癌的治療回顧中指出，放化療等輔助療法與外科手術方法結合對延長患者生存時間，提高生活質量起著不可忽視的作用，發展前景十分可觀。毛永歡[19]等通過綜述近期胰腺癌的主要治療策略、困境和正在進行的新藥、新技術臨床試驗，也指出過去30年對胰腺癌形成的分子機制研究，使得傳統的化療手段得到很大延伸，如生物靶向治療、改善體內藥物運輸和調節免疫系統等，但仍需深入研究胰腺癌的基因分子機制，從各種不同角度研究胰腺癌，尋找治療最佳方案。王穎[20]等回顧了近年來放射療法治療策略的發展，也認為隨著胰腺癌放射性核素內照射治療手段不斷發展，臨床應用中可根據病情制定相應的治療方案，同時聯合其他治療手段，互相補充從而最大程度的使患者獲得益處，改善預后，減輕癥狀，提高生活質量，延長患者的生存期。對這些活躍且有發展潛力的熱點主題，學者應給予更多的關注，繼續開展相應的研究。

在高產作者類團分析中，來自日本、德國和美國的研究團體居多。從文獻量和團體人數上看，美國的研究人員形成了一個大的團體，日本和德國則相對分散，但他們團體內部之間聯系緊密，提示我們在研究中可加強團體合作，發揮集體力量。